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Altération de la voie métabolique dans le cancer du sein ER-négatif peut fournir une nouvelle cible pour le traitement
Les chercheurs dans le domaine émergent du métabolisme du cancer ont découvert une voie métabolique altérée dans les cancers du sein ER-négatifs, qui pourrait ouvrir la voie à de nouveaux traitements pour un type de cancer du sein dont le pronostic est faible. Ils écrivent à propos de leur découverte dans un article publié tôt en ligne cette semaine dans la revue La nature.
Il existe plusieurs types de cancer du sein, en fonction, par exemple, de l’expression ou non de la protéine à laquelle les hormones féminines se fixent à la surface des cellules cancéreuses. Cette protéine est appelée récepteur d'?strogène ou ER. Les patients dont les cellules cancéreuses n'expriment pas cette protéine, c'est-à-dire qu'ils ont des tumeurs ER-négatives, ont un pronostic plus défavorable que ceux des tumeurs mammaires ER-positives.
Le métabolisme est la manière dont les cellules de notre corps tirent leur énergie de l'oxygène: cela implique une série de réactions chimiques complexes au niveau cellulaire. Les cellules cancéreuses se divisent très rapidement et ont besoin d'énergie beaucoup plus rapidement que les cellules normales. ils modifient leur environnement pour permettre le carburant dont ils ont besoin pour les atteindre plus rapidement, et ils utilisent le métabolisme anaérobie, sans oxygène, pour le faire.
Ainsi, l'étude des moyens par lesquels les cellules cancéreuses s'emparent de leur carburant pourrait mener à la fixation de cibles pour de nouveaux médicaments qui interfèrent avec ce processus et pourraient potentiellement couper l'approvisionnement et affamer les cellules cancéreuses.
Le métabolisme du cancer en tant que domaine d'étude n'est pas nouveau: dans les années 1940, un scientifique appelé Otto Warburg a remarqué que les cellules cancéreuses à division rapide n'utilisaient pas l'oxygène de la même manière que les cellules qui se divisent normalement. Mais comme cela se produit souvent en science, cela a été dépassé par des événements tels que la découverte de l’ADN.
Ce n'est donc que plus récemment que cet intérêt pour Warburg et ses travaux antérieurs s'est réveillé. Des recherches récentes sur le métabolisme du cancer ont par exemple révélé que les cellules cancéreuses devenaient dépendantes de certaines sources de carburant et de certaines voies métaboliques. Par exemple, le métabolisme du sucre (glycolyse) et le métabolisme des acides gras, ainsi que l'auto-métabolisme (autophagie) sont trois voies très importantes pour le métabolisme du cancer.
En outre, à l'aide de nouvelles techniques développées dans le domaine de la recherche génétique, telles que l'analyse à haut débit, il est possible de dépister de nombreuses voies en même temps et de trouver des candidats.
Dans cette dernière La nature étude, les scientifiques d'Agios Pharmaceutical et le laboratoire de David Sabatini (qui est également sur le conseil scientifique d'Agios) au Whitehead Institute et au Massachusetts Institute of Technology aux États-Unis, décrivent comment ils ont trouvé une anomalie dans la voie sérine, l'un des voies métaboliques qui aident les cellules cancéreuses du sein ER-négatives à obtenir leur énergie et à se multiplier.
Ils ont utilisé comme méthode de dépistage une méthode à haut débit appelée «dépistage de la perte de fonction basée sur l'interférence ARN (ARNi)», car elle avait déjà «prouvé son efficacité pour l'identification de cibles cancéreuses nouvelles et intéressantes», notamment chez des souris vivantes. trouver des gènes suppresseurs de tumeurs.
Ainsi, en utilisant cette méthode, ils ont dépisté 133 gènes métaboliques liés au cancer du sein agressif pour trouver ceux sur lesquels le cancer comptait pour faire pousser des tumeurs. Ils ont fait le in vivo le dépistage des tumeurs du cancer du sein qui avaient été greffées sur des souris vivantes.
L'un des gènes identifiés est la phosphoglycérate déshydrogénase (PHGDH). Les protéines de ce gène se trouvent dans une concentration beaucoup plus élevée dans environ 70% des cancers du sein ER-négatifs et jouent un rôle dans le métabolisme du cancer:
"PHGDH catalyse la première étape de la voie de biosynthèse de la sérine, et les cellules cancéreuses du sein avec une expression élevée de PHGDH ont augmenté le flux de synthèse de sérine", écrivent les auteurs.
Les chercheurs ont ensuite utilisé d'autres méthodes, la métabolomique et l'analyse des flux métaboliques, pour expérimenter la PHGDH dans les cellules cancéreuses.
Une des choses qu'ils ont essayé était de supprimer le gène dans les cellules cancéreuses. Ils ont trouvé, en utilisant des lignées cellulaires avec des niveaux élevés d'expression de PHGDH, que la synthèse de sérine par prolifération cellulaire diminuait. Cela ne s'est pas produit quand ils l'ont supprimé dans les lignées cellulaires à faible niveau d'expression.
Les auteurs ont conclu que leur étude montre deux choses: elle identifie le dérèglement de la voie sérine comme une cible potentielle pour le traitement de certains cancers du sein et démontre que in vivo Les écrans ARNi à sélection négative pourraient constituer un outil puissant pour étudier les cibles métaboliques du cancer.
L'auteur principal Sabatini a déclaré dans un communiqué:
"Nous sommes ravis d'avoir identifié une nouvelle voie métabolique potentielle pour le cancer du sein."
"Cette recherche suggère fortement le rôle central des voies métaboliques dans la croissance de certaines cellules cancéreuses du sein. La voie de la sérine, en particulier l'enzyme PHGDH, présente un domaine prometteur pour la recherche de nouvelles cibles thérapeutiques dans le cancer" il ajouta.
"La génomique fonctionnelle révèle que la voie de synthèse de la sérine est essentielle dans le cancer du sein."
Richard Possemato, Kevin M. Marks, Yoav D. Shaul, Michael E. Pacold, Dohoon Kim, K?vanç Birsoy et d'autres.
La nature, publié en ligne le 14 juillet 2011, doi: 10.1038 / nature10350
Lien vers le résumé.
Sources supplémentaires: Agios, MIT, Cancer Research UK.
Rédigé par: Catharine Paddock, PhD
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