Alzheimer lié à une mutation génétique rare affectant le système immunitaire

Deux études internationales publiées cette semaine indiquent un lien entre la maladie d'Alzheimer et une mutation génétique rare qui affecte la réponse inflammatoire du système immunitaire. La découverte soutient une théorie émergente sur le rôle du système immunitaire dans le développement de la maladie d'Alzheimer.
Les deux études sont publiées en ligne cette semaine dans le New England Journal of Medicinel'un dirigé par John Hardy de l'University College de Londres et l'autre dirigé par la société internationale deCode Genetics basée en Islande.
La maladie d'Alzheimer est une forme de maladie débilitante du cerveau qui dérobe progressivement la mémoire des personnes et leur capacité à mener une vie indépendante. Sa principale caractéristique est la formation de n?uds et de plaques de protéines à l'intérieur et entre les cellules du cerveau, ce qui finit par perturber leur capacité à communiquer entre eux.
Les deux équipes ont conclu qu'une mutation rare dans un gène appelé TREM2, qui aide à déclencher des réponses du système immunitaire, augmente le risque de développer la maladie d'Alzheimer. Une étude suggère qu'elle la multiplie par trois, l'autre par quatre.
L'auteur principal de l'étude dirigée par UCL, Rita Guerreiro, chercheuse à l'UCL, ajoute:
"Bien que la mutation génétique que nous avons trouvée soit extrêmement rare, ses effets sur le système immunitaire indiquent clairement que ce système peut jouer un rôle clé dans la maladie."

Etude UCL

Dans l'étude menée par l'UCL, qui incluait des chercheurs de 44 institutions du monde entier, les chercheurs ont utilisé des données sur un total de 25 000 personnes.
Après s'être penchés sur le gène TREM2 en utilisant de nouvelles techniques de séquençage, ils ont effectué un séquençage supplémentaire qui a permis d'identifier un ensemble de mutations rares survenant chez 1 092 patients atteints de la maladie d'Alzheimer.
Avec d'autres études de suivi impliquant un grand nombre de patients et de témoins de la maladie d'Alzheimer, ils ont évalué la mutation la plus fréquente, R47H, et ont confirmé que cette variante de TREM2 augmente considérablement le risque de maladie d'Alzheimer.
Co-auteur Minerva Carrasquillo, de la Mayo Clinic en Floride, dit:
"La variante TREM2 peut être rare, mais elle est puissante."
"Dans notre série, elle était présente dans 1,9% des patients atteints de la maladie d'Alzheimer et dans seulement 0,37% des contrôles", ajoute-t-elle.
Les chercheurs de cette étude notent, tout comme les chercheurs de l’étude menée par deCode Genetics, que cet effet fort est comparable à celui de la variante de gène bien établie appelée APOE4.
"R47H n'est pas entièrement pénétrant - ce qui signifie que toutes les personnes présentant la variante ne développeront pas la maladie d'Alzheimer et que celles qui en ont, d'autres facteurs environnementaux et facteurs joueront également un rôle." Carrasquillo explique.

DeCode Étude dirigée par la génétique

L'étude menée par deCode Genetics impliquait des collaborateurs d'Islande, des Pays-Bas, d'Allemagne et des États-Unis. Il a également trouvé un lien fort entre la variante R47H et la maladie d’Alzheimer et, en outre, a découvert que la variante prédit également une fonction cognitive plus faible chez les personnes âgées sans Alzheimer.

Dans un communiqué, l'auteur principal, Kari Stefánsson, PDG et co-fondateur de deCODE Genetics, a déclaré:
"La découverte de la variante TREM2 est importante car elle confère un risque élevé pour la maladie d'Alzheimer et parce qu'il a été démontré que la fonction biologique normale du gène réduit la réponse immunitaire susceptible de contribuer à la maladie."
"Ces facteurs combinés font de TREM2 une cible attractive pour le développement de médicaments" il ajoute.
L'étude était un exercice de calcul de données massif.
En utilisant la technologie de séquençage du génome et de génotypage de deCode, Stefánsson et ses collègues ont identifié environ 41 millions de marqueurs, dont 191 777 variants fonctionnels, provenant de 2 261 échantillons islandais.
Ils ont ensuite analysé ces variantes contre les génomes de 3 550 personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer et d'un groupe témoin de plus de 85 ans n'ayant pas reçu de diagnostic d'Alzheimer.
Cela les a amenés à trouver la variante TREM2 et, pour s’assurer qu’il ne s’agissait pas seulement d’une caractéristique islandaise, ils ont reproduit les résultats contre d’autres populations témoins aux États-Unis, en Allemagne, aux Pays-Bas et en Norvège.

Recherche Big Data

Stefánsson dit:

"En utilisant cette approche, nous avons récemment rapporté des variantes qui influencent grandement le risque de développer d'autres maladies, notamment le cancer de l'ovaire, les gliomes, la goutte et le syndrome des sinus malades."
Grâce à un nouvel ensemble d’outils de recherche sophistiqués, à l’accès à des ensembles de données génomiques étendus et de grande qualité et à des chercheurs ayant des compétences analytiques approfondies, la recherche sur les causes génétiques des maladies peut connaissances pour trouver de nouvelles cibles médicamenteuses.

R47H Variante de TREM2 et réponse immunitaire

Des études précliniques ont montré que TREM2 est important pour éliminer les débris cellulaires et la protéine amyloïde, la protéine associée aux plaques cérébrales caractéristiques de la maladie d'Alzheimer.
Des études suggèrent également que le gène aide à contrôler la réponse inflammatoire, qui a été liée à la maladie d'Alzheimer et au déclin cognitif.
Rosa Rademakers, co-auteur de l'étude dirigée par l'UCL, dirige un laboratoire à la Mayo Clinic en Floride, qui a permis d'identifier la variante R47H de TREM2. Bien que leurs résultats cadrent bien avec ceux d’autres études qui associent le système immunitaire à la maladie d’Alzheimer, «d’autres études sont nécessaires pour établir que R47H agit en modifiant la fonction immunitaire».
"Heureusement, cette variante change un acide aminé dans TREM2 et cela facilitera grandement les études biologiques qui suivent" elle note.
Écrit par Catharine Paddock PhD