Les tests sur les animaux peuvent être dépassés par "Organ-on-a-Chip"

Une étude américaine qui a utilisé avec succès un "poumon sur puce" pour imiter un effet secondaire de chimiothérapie rapproche le jour où les développeurs de médicaments utilisent des méthodes "d'organe sur puce" pour remplacer des approches plus traditionnelles comme l'expérimentation animale et cultures cellulaires, coûteuses et longues.
L’auteur principal Donald Ingber, directeur fondateur de l’Institut Wyss pour l’ingénierie d’inspiration biologique à l’Université Harvard de Boston, et ses collègues, écrivent dans le numéro en ligne du 7 novembre de Médecine translationnelle des sciences, comment ils ont développé leur "poumon sur une puce" pour étudier l'?dème pulmonaire, un effet secondaire majeur toxique de l'interleukine-2 (IL-2), un agent chimiothérapeutique anticancéreux.
Ingber dit dans un communiqué:
"Les grandes sociétés pharmaceutiques consacrent beaucoup de temps et d’argent aux cultures cellulaires et aux tests sur les animaux pour mettre au point de nouveaux médicaments, mais ces méthodes ne permettent souvent pas de prédire les effets de ces agents sur les humains."

Poumon sur puce

Dans leur article, Ingber et ses collègues écrivent comment leur étude fournit "une preuve de principe pour l'utilisation d'un microdispositif biomimétique" qui fonctionne suffisamment comme un poumon pour imiter l'?dème pulmonaire.
Le microdispositif, que l’équipe a écrit pour la première fois il ya deux ans, est un polymère limpide et flexible de la taille d’une clé USB, contenant des canaux creux.
Ils ont aligné les canaux avec des couches de cellules humaines vivantes pour créer un "dispositif microfluidique" qui reproduit "l'interface alvéolo-capillaire" dans les poumons humains. Cette interface est l'endroit où l'oxygène de l'air passe à travers les parois de minuscules sacs d'air dans les vaisseaux sanguins fins des poumons et de là dans la circulation sanguine.
La partie clé de l'appareil comporte une membrane mince, flexible et poreuse, comme la paroi entre deux canaux. D'un côté, il est recouvert de cellules pulmonaires humaines provenant du sac d'air et exposées à l'air (le canal d'air), tandis que l'autre côté contient des cellules sanguines capillaires humaines avec un milieu circulant au-dessus (canal sanguin).
Les cellules subissent une circulation d'air et un écoulement de fluide, et une "contrainte mécanique" cyclique qui imite les mouvements respiratoires normaux. Pour créer la contrainte mécanique, un vide est appliqué aux canaux latéraux: cela déforme l'interface tissu-tissu et recrée la manière dont le tissu pulmonaire se dilate et se rétracte pendant la respiration.

Test d'effet secondaire de l'IL-2, ?dème pulmonaire

Ingber et ses collègues ont utilisé leur microdispositif pour tester l'?dème pulmonaire, un effet secondaire majeur de la chimiothérapie IL-2. L'?dème pulmonaire est une maladie mortelle où les poumons se remplissent de caillots de liquide et de sang.
Lorsqu'ils ont injecté de l'IL-2 dans le canal sanguin, le liquide a fui à travers la membrane qui le séparait du canal d'air, réduisant ainsi son apport en air et réduisant ainsi la quantité d'oxygène qui circule dans les cellules sanguines. C'est exactement ce qui se passe dans les poumons des patients humains recevant des doses équivalentes d'IL-2 et sur la même échelle de temps, affirment les chercheurs.

Les protéines du plasma sanguin ont également pénétré dans le canal respiratoire, provoquant la formation de caillots sanguins dans l’espace aérien, comme chez l’homme traité à l’IL-2.
Cependant, les chercheurs ont été surpris par un résultat particulier: l'acte physique de la respiration semble stimuler l'effet de l'IL-2 dans l'?dème pulmonaire. Ingber dit que c'était "quelque chose que les cliniciens et les scientifiques n'ont jamais soupçonné".
Ils ont découvert cela lorsqu'ils ont allumé le générateur de vide pour simuler la respiration mécanique: la fuite de liquide a été multipliée par plus de trois lorsqu'elle était traitée avec la dose d'IL-2 correspondante. L'équipe a confirmé la même réponse dans un modèle animal d'?dème pulmonaire.
Ce résultat surprenant suggérerait les médecins qui administrent l'IL-2 à des patients sous respirateur devraient envisager de réduire le volume de la marée dans les poumons. Cela pourrait réduire les effets secondaires négatifs du médicament, affirment les chercheurs.

Nouvelles cibles pharmaceutiques

L'étude offre également des perspectives intéressantes pour les développeurs de médicaments, car, comme l'explique Ingber, «ce modèle sur puce d'?dème pulmonaire humain peut être utilisé pour identifier de nouveaux agents thérapeutiques potentiels. in vitro".

Les chercheurs suggèrent que les symptômes de l'?dème pulmonaire pourraient être évités en traitant les tissus avec une nouvelle classe de médicament, un inhibiteur des canaux vanilloïdes 4 (TRPV4), un récepteur de potentiel transitoire.
TRPV4 est déjà en cours de développement par GlaxoSmithKline (GSK) et fait l’objet d’une étude distincte, réalisée par des chercheurs de GSK, dans le même numéro de Médecine translationnelle des sciences. Dans cette étude, l'équipe de GSK explique comment elle a confirmé de manière indépendante la capacité de TRPV4 à réduire l'?dème pulmonaire en utilisant des modèles animaux de la condition causée par l'insuffisance cardiaque.

Implications

Ingber affirme qu'en à peine deux ans, ils sont passés de la révélation de la conception initiale de leur poumon à la démonstration qu'il pouvait modéliser une maladie humaine complexe et donner un aperçu de ce que les découvreurs et les développeurs de médicaments feront à l'avenir. .
Une partie du financement de l'étude provenait de la Division de la coordination, de la planification et des initiatives stratégiques du programme des NIH, dans le cadre du programme de science réglementaire du Fonds commun. Le directeur de cette division est James M. Anderson:
"Les organes sur puce représentent une nouvelle approche pour modéliser la structure, la biologie et la fonction des organes humains, comme en témoigne l’action respiratoire complexe de ce poumon artificiel. Cette action respiratoire était la clé pour donner un nouvel aperçu de ?dème pulmonaire."
"Ces résultats appuient l’utilisation plus large de ces microsystèmes dans l’étude de la pathologie et, espérons-le, dans l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques", ajoute-t-il.
Écrit par Catharine Paddock PhD