Une meilleure compréhension de la réglementation cellulaire pourrait mener à de nouvelles thérapies

Les scientifiques soupçonnent que la raison pour laquelle neurones du cerveau se boucher avec protéines emmêlées dans la maladie d'Alzheimer est partiellement due à dysfonctionnements dans un système de régulation peu connu au sein des cellules.
Dans une nouvelle étude publiée en ligne cette semaine Actes de l'Académie Nationale des Sciences Edition PrécédenteLes chercheurs ont fait un pas de géant pour mieux comprendre ce système de régulation particulier chez la souris. Les connaissances nouvellement acquises permettront aux scientifiques de mieux comprendre la maladie d’Alzheimer et d’autres maladies humaines et pourraient éventuellement conduire à la mise au point de nouvelles thérapies.
Dans leur nouvelle étude, les chercheurs ont découvert deux fois plus de nouvelles protéines; ceux-ci se sont avérés faire partie d'une régulation protéique basée sur un sucre appelé O-GlcNAc (oh-GLIK-nak).
On pense que le système O-GlcNAc ajoute une autre couche de contrôle aux protéines qui agissent comme les contrôles du cerveau, qui peuvent être confondus dans le cerveau des patients atteints de la maladie d'Alzheimer avec des problèmes connus de métabolisation du sucre.
Un chercheur de premier plan, Feng Yang, un biochimiste analytique du Pacific Northwest National Laboratory du Département de l’Énergie a déclaré:

"Nous avons trouvé de nombreuses protéines nouvelles permettant de mieux comprendre de nouveaux aspects de la biologie cellulaire. Nous pensons que l'O-GlcNAc permet d'ajuster les processus cellulaires."

Outre la découverte de centaines de protéines modifiées par l'O-GlcNAc, l'équipe a également établi que la majorité des protéines O-GlcNAc appartenant à la forme la plus commune de régulation des protéines, utilisant de petites molécules de phosphate pour activer ou désactiver les protéines. , ce qui indique que les deux systèmes de réglementation se coordonnent.
Richard D. Smith, qui dirige l'équipe de protéomique du PNNL, a déclaré:

"Ces résultats montrent qu’il existe un certain degré de complexité quant au fonctionnement de la biologie, ce à quoi nous avons été en grande partie aveugle."

Les chercheurs en protéomique étudient le protéome (PRO-té-ohm), c'est-à-dire les fonctions cellulaires basées sur le nombre et le type de ses protéines au travail.

Smith a continué:

"Au cours du projet du génome humain, nous avons demandé comment si peu de gènes produisaient la complexité d’un organisme ou même d’une seule cellule et comment des variations mineures de notre ADN pouvaient expliquer la diversité que nous voyons tout autour de nous. répondre."

Les cellules sont contrôlées par des protéines, qui agissent comme des outils, des engrenages et des gadgets. La liaison ou le détachement de petites molécules aux protéines permet aux systèmes de régulation à l'intérieur des cellules d'activer et de désactiver les protéines comme un commutateur, dont la plus commune est la liaison aux phosphates ou leur séparation. Pendant des années, les biologistes ont su que ces interrupteurs pouvaient mal fonctionner dans le cancer et d'autres maladies, et les médicaments qui influencent des parties du système de régulation du phosphate tentent de réparer ces erreurs.
Il y a environ 20 ans, les chercheurs ont découvert que l'O-GlcNAc pouvait aussi fonctionner comme un commutateur en activant ou désactivant les protéines. Ils ont découvert des protéines avec O-GlcNAc attachées et d'autres protéines qui se lient ou détachent le sucre, qui sont toutes des parties essentielles du système. Cependant, ils n'ont pas réussi à trouver suffisamment de protéines O-GlcNAc pour obtenir un aperçu complet du processus.
Ils ont trouvé que peu de protéines avaient O-GlcNAc attaché, et celles qui ont souvent perdu le sucre pendant leur manipulation en laboratoire. Les chercheurs ont abordé une partie du problème en commençant par plus de tissus ou de cellules en culture. Cependant, pour étudier ces modifications dans des scénarios réels tels que des échantillons cliniques, il fallait trouver le sucre avec une petite quantité de matière première.
Pour résoudre ces problèmes, Smith, Yang, leur équipe du PNNL, ainsi que quatre institutions de recherche ont collaboré en combinant leur expertise dans le système O-GlcNAc avec des instruments développés au Laboratoire des sciences moléculaires environnementales du DOE sur le campus du PNNL. La première étape consistait à améliorer la méthode de purification de la protéine du tissu cérébral de souris afin de renforcer le sucre attaché aux protéines, après quoi ils ont utilisé de nouveaux instruments pour identifier des protéines rares dans de petits échantillons.
Ils ont également recherché les protéines en pointillés de sucre dans des échantillons de cerveau de souris provenant d'animaux modifiés ayant une version murine d'Alzheimer. Ces souris surproduisent trois protéines majeures présentes chez les personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer, notamment les protéines Tau, qui produisent les enchevêtrements classiques dans les neurones du cerveau.
L'équipe a décidé de tester la manière dont leurs méthodes trouvaient des protéines O-GlcNAc et a commencé à utiliser des tissus provenant de cerveaux de souris sains ou malades. Le tissu sain contenait 274 protéines différentes marquées avec O-GlcNAc. Cependant, beaucoup de ces protéines avaient plus d'une molécule de sucre, l'équipe ayant découvert un total de 458 sites de liaison sur ces 274 protéines. C’était trois fois le nombre de sites découverts par l’étude précédente, ce qui a permis à l’équipe de trouver des similarités entre les 106 sites O-GlcNAc déjà identifiés dans d’autres études, mais aussi sur les 168 sites protéiques O-GlcNAc restants. jusqu'à présent pas été identifié.
L'équipe a observé que ces protéines avaient diverses fonctions, notamment la formation de la structure cellulaire, la croissance nerveuse ou d'autres fonctions liées au système nerveux, comme l'apprentissage et la mémoire. L'équipe a classé les 168 protéines nouvellement identifiées en fonction de leur apparence et de la fonction qu'elles pensaient pouvoir impliquer, à savoir la signalisation cellulaire, la régulation de l'expression génique ou la structuration des cellules, avant d'examiner les protéines présentes chez la souris malade. cerveaux. Ils ont découvert que les cerveaux de souris malades contenaient environ un tiers de moins de protéines marquées O-GlcNAc, ce qui corrobore des études antérieures qui indiquaient une régulation endommagée de l'O-GlcNAc dans le cerveau des personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer.
Fait intéressant, les chercheurs ont découvert que plus de 98% des protéines O-GlcNAc avaient également des sites acceptant un phosphate, ce qui indique que ces protéines sont également contrôlées par le système de régulation le plus courant des cellules, le système phosphate.
Les chercheurs ont découvert qu'environ le quart des sites O-GlcNAc étaient suffisamment proches des sites phosphatés pour interférer avec le commutateur, ce qui indique une communication croisée entre les deux types de régulation. Alors que le phosphate est plus petit que O-GlcNAc et a une forte charge électrique négative, le sucre est neutre mais plus volumineux. Ces caractéristiques pourraient avoir des impacts différents sur la structure des protéines et, en outre, la gamme des résultats biologiques potentiels pourrait également être considérablement plus élevée en raison de la complexité des deux systèmes de commutation.
Alors que la majorité des protéines connues pour être sous contrôle O-GlcNAc vivent principalement dans les cellules, l'équipe a également découvert que six protéines devaient être contrôlées par O-GlcNAc en dehors d'une cellule, en fonction de l'emplacement de leur site O-GlcNAc. situé sur la protéine.
L'équipe envisage actuellement d'examiner les deux systèmes de réglementation et Smith conclut:

"Il est révélateur de voir combien de protéines sont modifiées. Si nous voulons comprendre les systèmes biologiques, nous devons comprendre l'interaction des différents types de modifications."

Écrit par Petra Rattue