Cancer du sein: une étude identifie un mécanisme moléculaire de résistance aux médicaments dans les tumeurs ER +

La majorité des cancers du sein sont positifs aux récepteurs des ?strogènes et souvent traités avec des anti-?strogènes tels que le tamoxifène. Cependant, la résistance à l'hormonothérapie se développe finalement chez un grand nombre de patients, leur laissant peu d'options. De nouvelles recherches révèlent maintenant une explication moléculaire de ce type de résistance aux médicaments et pourraient conduire à de nouvelles thérapies et à de meilleures décisions thérapeutiques pour les tumeurs du sein induites par les ?strogènes.
Les chercheurs espèrent que leur découverte mènera à de nouveaux traitements contre la résistance aux médicaments dans les cancers du sein ER +.

Un rapport sur les résultats - par une équipe comprenant des chercheurs du Scripps Research Institute (TSRI) à Jupiter, en Floride - est publié dans la revue. Cellule Moléculaire.

Environ 80% des cancers du sein sont positifs aux récepteurs des ?strogènes (ER +), c'est-à-dire que la croissance tumorale est provoquée par l'hormone ?strogène.

Une hormone est une molécule de signalisation qui modifie l'activité des cellules et des organes.

La tumeur se développe parce que les cellules cancéreuses du sein contiennent des protéines appelées récepteurs d'?strogènes qui deviennent actives lorsque les molécules d'?strogènes s'y fixent.

Une fois activés, les récepteurs des ?strogènes sur les cellules tumorales modifient l'expression des gènes qui stimulent la croissance cellulaire.

Les cancers du sein à ?strogènes positifs sont fréquemment traités avec des médicaments qui inhibent l'activité des récepteurs aux ?strogènes.

Malheureusement, un grand nombre de patients finissent par développer une résistance à ces traitements, les laissant avec peu d'alternatives.

Les cytokines modifient la structure du récepteur aux ?strogènes

Ces dernières années, de nombreux chercheurs ont travaillé pour comprendre les mécanismes sous-jacents de la résistance à l'hormonothérapie dans le cancer du sein. L’une de leurs principales découvertes est que la biologie moléculaire est très complexe et diverse.

La nouvelle étude concerne deux cytokines, ou petites protéines de signalisation, appelées interleukine 1 bêta (IL1?) et facteur de nécrose tumorale alpha (TNF?).

On pense que ces molécules du système immunitaire pro-inflammatoires sont impliquées dans la propagation des tumeurs résistantes aux médicaments, mais les mécanismes sous-jacents ont été quelque peu mystérieux.

L'équipe a découvert que l'IL1? et le TNF? activent des voies qui modifient la structure du récepteur des ?strogènes sur les cellules cancéreuses du sein.

Ce changement semble être la raison pour laquelle la tumeur développe une résistance au médicament anti-?strogène, le tamoxifène, comme l'explique Kendall Nettles, l'un des leaders de l'étude et professeur associé à l'IRST:

"Les cytokines modifient la forme du récepteur des ?strogènes et ce changement annule les effets inhibiteurs du tamoxifène et conduit à une résistance aux médicaments."

Nouveau rôle pour les molécules inflammatoires dans les cellules cancéreuses du sein

Pour leur étude, le professeur Nettles et ses collègues ont utilisé une combinaison d’outils cellulaires, génomiques, biochimiques et structurels pour sonder l’interaction entre les cytokines et le récepteur des ?strogènes.

Ils ont constaté que la façon dont les molécules interfèrent avec le récepteur des ?strogènes est suffisante pour stimuler la croissance des cellules cancéreuses du sein, même sans ?strogène, ce qui se produit lorsque les tumeurs sont initialement traitées avec des médicaments anti-?strogènes tels que le tamoxifène.

L’équipe a également découvert que non seulement les cytokines sapaient les effets de suppression de la croissance du tamoxifène, mais que leur activation du récepteur des ?strogènes encourageait un type de cellules du cancer du sein humain bien étudié, appelé MCF-7, à devenir plus invasives.

Enfin, à l’aide de la cristallographie aux rayons X, les chercheurs ont produit des instantanés au niveau atomique de la façon dont la structure du récepteur des ?strogènes a changé sous l’influence des signaux des cytokines, offrant des indices précieux sur la façon dont ils pourraient être bloqués.

Le professeur Nettles dit que ses collègues et lui pensent qu’il est possible de développer de nouvelles thérapies hormonales qui reprogramment le système immunitaire pour qu’il ne modifie pas en premier lieu la structure du récepteur aux ?strogènes.

Ils suggèrent également - d'après ce qu'ils peuvent voir sur leurs instantanés atomiques - que le même mécanisme peut être responsable de la résistance aux médicaments anticancéreux ciblant des récepteurs tels que Her2Neu et d'autres promoteurs de croissance.

"Ces résultats modifient considérablement notre compréhension des actions biologiques des cytokines pro-inflammatoires dans les cellules cancéreuses du sein."

Kendall Nettles

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