Les tumeurs cérébrales infantiles liées aux mutations nouvellement découvertes

Une étude récente publiée dans l'édition en ligne de la revue scientifique Génétique de la nature Des tumeurs rares et mortelles du tronc cérébral chez les enfants ont révélé que près de 80% des tumeurs contiennent des mutations génétiques qui n’avaient jamais été associées au cancer. Selon les premières preuves, les altérations géniques impliquent également d'autres tumeurs cérébrales pédiatriques agressives. Les résultats fournissent un aperçu significatif d'une tumeur mal comprise dont le taux de mortalité est supérieur à 90% chez les patients en deux ans.
Presque exclusivement prévalente chez les enfants, la tumeur appelée gliome pontique intrinsèque diffus (DIPG), une tumeur extrêmement invasive qui se produit dans le tronc cérébral à la base du crâne et contrôle des fonctions vitales comme la respiration et le rythme cardiaque, représente 10 à 15% tumeurs pédiatriques du cerveau et du système nerveux central. Il est diagnostiqué avec précision par une imagerie non invasive et ne peut pas être guéri par la chirurgie, ce qui signifie que les connaissances à ce jour sont limitées car il est rarement biopsié aux États-Unis.
L'auteur de l'étude, Suzanne Baker, Ph.D., co-responsable du programme de neurobiologie et de tumeurs cérébrales de St. Jude et membre du Département de neurobiologie du développement de St. Jude, a déclaré:

"Nous espérons que l'identification de ces mutations nous mènera à de nouvelles cibles thérapeutiques sélectives, qui sont particulièrement importantes car cette tumeur ne peut pas être traitée chirurgicalement et n'a toujours pas de thérapie efficace."

Le cancer est causé par une perturbation de l'activité génique normale, permettant une croissance et une propagation sans contrainte de cellules non contrôlées, ce qui rend la maladie si mortelle.
Les résultats de l'étude ont montré que 78% des tumeurs DIPG présentaient des modifications de l'un des deux gènes appartenant à la famille des protéines histone H3, lesquelles contiennent des instructions pour produire des protéines jouant un rôle comparable dans le conditionnement de l'ADN à l'intérieur des cellules. Pour s'intégrer dans le noyau, l'ADN doit être enroulé autour des histones pour le rendre suffisamment compact et, selon la manière dont les histones conditionnent l'ADN, les gènes sont activés ou désactivés.
La même chose s'applique à la réparation des mutations de l'ADN et au maintien de leur stabilité. Une perturbation de l'un de ces processus contribue potentiellement au développement du cancer. Selon les chercheurs, les mutations semblent uniques aux tumeurs cérébrales infantiles agressives.
Richard K. Wilson, Ph.D., directeur du Genome Institute de la faculté de médecine de l’Université de Washington à Saint-Louis et l’un des auteurs correspondants de l’étude a déclaré:

"Il est étonnant de voir que ce type de tumeur particulier semble être caractérisé par un" pistolet fumigène "moléculaire et que ces mutations sont uniques aux cancers pédiatriques à croissance rapide dans le cerveau. C'est exactement le type de résultat que l'on espère trouver quand étudier les génomes de patients cancéreux. "

Les résultats du projet de génome du cancer pédiatrique (PCGP), à l'hôpital de recherche St. Jude pour enfants de l'Université de Washington, sont le dernier d'une ambitieuse initiative de séquençage de génomes normaux et cancéreux de 600 enfants parmi les plus ambitieux. cancers pédiatriques mal compris et agressifs.
Le génome humain contient l'ensemble des instructions nécessaires à la construction et au maintien de la vie humaine. L'objectif du PCGP est de détecter les variations qui expliquent le développement, la propagation et l'impact mortel du cancer dans la recherche de nouveaux outils et méthodes de diagnostic pour le traitement et la prévention de la maladie.
Dans leur étude, les chercheurs ont séquencé les génomes complets normaux et cancéreux de sept patients atteints de DIPG. Baker a déclaré:

"Les mutations ont été trouvées à une fréquence si élevée dans le génome du cancer de ces sept patients que nous avons immédiatement vérifié les mêmes altérations dans un groupe plus large de DIPG."

Après avoir séquencé les 16 gènes apparentés, qui constituent des variants étroitement apparentés des protéines histones H3 dans 43 DIPG supplémentaires, ils ont découvert que plusieurs des tumeurs ne contenaient que les mêmes erreurs dans deux de ces gènes.
Ils ont constaté que 60% des 50 tumeurs DIPG incluses dans cette étude contenaient une seule modification de la composition du gène H3F3A et ont observé que lors de la traduction du gène muté en protéine, la mutation ponctuelle entraînait le remplacement de la lysine par la méthionine. le 27ème acide aminé dans cette variante de la protéine histone H3. Les chercheurs ont découvert que 18% des patients DIPG avaient également commis la même erreur dans un gène différent, dans HIST1H3B.
Les chercheurs explorent maintenant pour comprendre quel rôle les mutations dans H3F3A et HIST1H3B ont en termes de fonction cellulaire et de contribution au cancer. Des recherches ont été menées dans le cadre de recherches antérieures, expliquant que la lysine mutée est généralement ciblée par des enzymes qui fixent d’autres molécules à l’histone H3, ce qui influence la manière dont elle interagit avec d’autres protéines régulant l’expression génique.
Même si, dans d'autres cancers, des mutations dans les enzymes ciblant l'histone H3 ont également été détectées, il s'agit du premier rapport qui démontre une altération spécifique des histones dans le cancer. Dans d'autres tumeurs cérébrales infantiles agressives, telles que le glioblastome, qui se développent en dehors du tronc cérébral.
H3F3A et HIST1H3B ont également été mutés. Les chercheurs ont découvert que 36% des 36 tumeurs de cette étude présentaient l'une des trois mutations ponctuelles distinctes des gènes, parmi lesquelles une autre modification unique de la composition de H3F3A, qui n'a pas été observée dans les DIPG.
Les résultats ont toutefois montré que les 252 autres tumeurs examinées chez les enfants, y compris les gliomes de bas grade, les tumeurs cérébrales, telles que médulloblastomes et épendymomes, ainsi que d'autres cancers en dehors du cerveau et du système nerveux, ne présentaient aucune mutation. Il n'y a eu aucun rapport de modifications de l'H3 dans d'autres cancers, y compris le glioblastome adulte.
Baker conclut:

"Ceci suggère que ces mutations particulières confèrent un avantage sélectif très important, en particulier dans le tronc cérébral en développement et dans une moindre mesure dans le cerveau en développement, ce qui conduit à une tumeur cérébrale terriblement agressive chez les enfants, mais pas chez les adultes. possible sans l'approche impartiale adoptée par le projet sur le génome du cancer pédiatrique. Les mutations n'avaient été signalées dans aucune autre tumeur, nous ne les aurions donc pas recherchées dans les DIPG. Cependant, les modifications jouent clairement un rôle important dans la production de cette tumeur.

Écrit par Petra Rattue