La fumée de cigarette peut «propager les cellules pulmonaires» pour développer un cancer

Une nouvelle recherche a révélé que l'exposition à long terme à la fumée de cigarette peut altérer les cellules pulmonaires d'une manière qui les rend sensibles aux déclencheurs génétiques du cancer.
Les résultats d'une nouvelle étude ont montré que les changements épigénétiques associés au tabagisme s'accumulent avec le temps pour déclencher un cancer du poumon.

Dans le journal Cellule Cancer, des scientifiques du Johns Hopkins Kimmel Cancer Center de Baltimore, MD, décrivent comment ils ont utilisé des expériences de laboratoire pour cartographier une série d'événements "épigénétiques" qui, avec le temps, peuvent relier l'exposition à la fumée de cigarette et au cancer du poumon.

Le cancer du poumon est une maladie dans laquelle des cellules anormales des poumons se développent et forment des tumeurs. C'est le cancer le plus répandu dans le monde et il représentait 1,8 million des 14,1 millions de cas de cancer estimés en 2012, soit la dernière année pour les statistiques mondiales.

Le tabagisme est la principale cause de cancer du poumon et représente 85% de tous les types.

Aux États-Unis, le cancer du poumon était responsable de 27% de tous les décès par cancer en 2011. Cependant, après avoir augmenté pendant des décennies, les taux de cancer du poumon aux États-Unis diminuent maintenant, parallèlement à la réduction des taux de tabagisme.

La nouvelle étude concerne l'épigénétique, c'est-à-dire des facteurs autres que notre ADN (tel que l'environnement) qui peuvent altérer le comportement de nos gènes. Par exemple, les changements épigénétiques peuvent "activer et désactiver les gènes" et décider quelles protéines sont fabriquées dans les cellules.

Changements épigénétiques et cancer

Les changements épigénétiques prennent diverses formes, dont la méthylation - ou l'addition chimique de minuscules groupes méthyles au début du code ADN d'un gène. Cela se traduit souvent par la désactivation ou la «réduction au silence» du gène.

Dans leur étude, les auteurs expliquent que les scientifiques comprennent maintenant que le cancer est un "processus complexe impliquant des anomalies génétiques et épigénétiques" qui peuvent être provoquées "par diverses formes de stress", telles que l'exposition à la fumée de cigarette.

Cependant, ils notent que ce qui est moins compris, c'est comment des changements épigénétiques spécifiques pourraient altérer les gènes clés et leur signalisation, et comment cela, à son tour, est lié à la formation de tumeurs dans le cancer du poumon.

Pour leur étude, les chercheurs ont cultivé des cellules bronchiques humaines - le type de cellule qui tapisse les voies respiratoires des poumons - au laboratoire et les ont baignées avec une forme liquide de fumée de cigarette tous les jours pendant 15 mois.

Ils notent que baigner les cellules de cette manière pendant cette période équivaut à fumer un à deux paquets de cigarettes par jour pendant 20 à 30 ans.

Dommages à l'ADN et méthylation

L'équipe a constaté qu'après 10 jours, les cellules exposées à la fumée présentaient de plus grandes quantités de dommages à l'ADN que les cellules qui n'avaient pas été exposées à la fumée de cigarette simulée.

Les dommages à l’ADN étaient ceux qui se produisent en réponse à des espèces d’oxygène réactives ou à des radicaux libres, composés contenant de l’oxygène connus pour être présents dans la fumée de cigarette.

Entre 10 jours et 3 mois d'exposition à la fumée de cigarette, les cellules présentaient des taux d'EZH2 deux fois plus élevés, une hormone qui fait taire les gènes. Des travaux antérieurs avaient montré que cette hormone pouvait être un précurseur d'une méthylation de l'ADN anormale.

Après trois mois, EZH2 s'est stabilisé et il y a eu une augmentation de deux à trois fois du DNMT1, une enzyme qui maintient la méthylation de l'ADN dans divers gènes appelés gènes suppresseurs de tumeurs, qui empêchent normalement la formation de tumeurs.

L'enzyme gardait la méthylation de l'ADN au point de départ des gènes, réduisant ainsi au silence les gènes et empêchant ainsi la croissance cellulaire incontrôlée.

Entre 3 mois et 6 mois d'exposition à la fumée de cigarette, les taux d'EZH2 et de DNMT1 ont chuté, mais leur effet sur la méthylation de l'ADN était toujours présent à 10 et 15 mois.

Les chercheurs ont trouvé des preuves d'une expression réduite dans des centaines de gènes - y compris BMP3, SFRP2 et GATA4, et d'autres gènes suppresseurs de tumeurs.

Ils ont également constaté une augmentation significative - cinq fois ou plus - des signaux liés à un gène cancérigène appelé KRAS, des mutations dans des cancers liés au tabagisme.

Le moment de l'épigénétique peut être important

Les chercheurs notent qu'ils n'ont trouvé aucune mutation ou modification de l'ADN sous-jacent dans le gène KRAS ou les gènes suppresseurs de tumeurs. Ils croient que si l'exposition à la fumée n'avait pas réduit au silence les gènes suppresseurs de tumeurs, ceux-ci auraient pu être normalement activés et arrêter l'augmentation des signaux KRAS.

L'équipe suggère que le calendrier des événements observés dans la séquence de déploiement peut être vital. Lorsqu'elles ont inséré des mutations dans le gène KRAS dans les cellules exposées à la fumée, elles ne sont devenues cancéreuses que si l'insertion s'est produite après que la méthylation ait été complètement établie, c'est-à-dire après 15 mois d'exposition à la fumée de cigarette. Cela ne s'est pas produit après seulement 6 mois d'exposition.

Ils notent que cela implique que les cellules des voies respiratoires deviennent de plus en plus sensibles aux mutations qui déclenchent le cancer parce que les changements épigénétiques provoqués par l'exposition à la fumée de cigarette «s'accumulent avec le temps».

Peut-être que cesser de fumer peut réduire le risque de cancer du poumon chez les fumeurs en réduisant les niveaux de méthylation de l'ADN, explique l'équipe.

Lorsqu'ils ont analysé les résultats d'études antérieures, ils ont constaté que les fumeurs qui n'avaient pas touché une cigarette depuis 10 ans présentaient des taux inférieurs à ceux des fumeurs actuels du type de méthylation de l'ADN qu'ils avaient identifié dans la nouvelle étude.

Une autre implication de cette étude est que les médicaments de déméthylation peuvent aider à réduire le risque de cancer du poumon chez les personnes les plus exposées - par exemple, les patients qui ont subi une intervention chirurgicale pour des formes précoces du cancer.

L'équipe note que certains médicaments de déméthylation font déjà l'objet d'essais cliniques, par exemple pour le traitement d'une condition pré-leucémique.

Les chercheurs pensent que leurs découvertes représentent un pas en avant pour comprendre comment le tabagisme peut influencer le risque de cancer du poumon par l'épigénétique. Ils tiennent à souligner que, leur travail étant confiné au laboratoire, cela ne signifie pas que ce qu'ils ont découvert se produit nécessairement chez les personnes qui fument.

"Notre étude suggère que les modifications épigénétiques des cellules traitées avec la fumée de cigarette sensibilisent les cellules des voies aériennes aux mutations génétiques connues pour provoquer des cancers du poumon."

Stephen Baylin, Centre de cancérologie Johns Hopkins Kimmel

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