Les cellules cancéreuses colorectales sont redevenues des cellules fonctionnant normalement en laboratoire

La correction de la perturbation d'un gène suppresseur de tumeur chez la souris a réussi à ramener les cellules cancéreuses colorectales dans des cellules fonctionnant normalement.
Le silençage génique a déclenché une réponse similaire au cancer (à gauche); la réactivation a rétabli la division cellulaire normale (à droite). Crédit photo: Kevin P. O'Rourke

Le gène suppresseur de tumeur connu sous le nom de polypose adénomateuse coli (APC) aurait été affecté par des mutations inactives dans «la grande majorité» des tumeurs colorectales, les chercheurs ayant publié dans la revue Cellule dire.

Ils ont constaté que la restauration des taux normaux du gène du cancer colorectal chez la souris chez les souris avait stoppé la croissance de la tumeur et rétabli la fonction intestinale normale en seulement 4 jours.

Selon les informations du CDC, le cancer colorectal est la deuxième cause de décès par cancer aux États-Unis, avec 135 260 personnes ayant reçu le diagnostic en 2011.

Les auteurs de l'étude disent: "Les cellules cancéreuses colorectales APC mutantes représentent plus de 600 000 décès par an dans le monde".

Tandis que leurs découvertes scientifiques sont précoces, l'auteur principal, Scott Lowe, PhD, du Memorial Sloan Kettering Cancer Center de New York, a illustré son potentiel:

"Les régimes de traitement du cancer colorectal avancé impliquent des chimiothérapies combinées qui sont toxiques et largement inefficaces, mais qui sont restées l'épine dorsale du traitement au cours de la dernière décennie."

"Remarquablement", affirment les chercheurs, les tumeurs ont été éliminées dans les deux semaines suivant la réactivation du gène, et il n’y avait aucun signe de cancer quelques mois plus tard.

La preuve de principe - que la restauration de la fonction d’un seul gène suppresseur de tumeur peut conduire à une régression de la tumeur - est établie par ce travail de laboratoire. Il ouvre des pistes pour le développement de traitements efficaces contre le cancer.

Les mutations génétiques maintiennent-elles le cancer et l'initient-elles?

Bien que l'on pense que les mutations inactivantes déclenchent un cancer colorectal, il n'est pas clair que l'inactivation d'APC joue également un rôle dans le maintien de la tumeur, ce que l'équipe a tenté de tester.

"Nous voulions savoir si la correction de la perturbation de l'APC dans les cancers établis serait suffisante pour arrêter la croissance tumorale et induire une régression", explique le premier auteur, Lukas Dow, PhD, du Weill Cornell Medical College, également à New York.

Lowe et son équipe ont dû surmonter un défi expérimental pour répondre à cette question. L'activité excessive des gènes peut souvent être déclenchée par des tentatives de restauration de la fonction de gènes perdus ou mutés dans les cellules cancéreuses.

Pour surmonter cet effet sur les cellules normales, l’équipe a utilisé une technique génétique qui perturberait de manière précise et réversible l’activité de l’APC dans un nouveau modèle de cancer colorectal chez la souris.

Conformément aux résultats antérieurs, la suppression de l'APC chez les animaux a activé la voie de signalisation du WNT, connue pour contrôler la prolifération, la migration et la survie des cellules.

Lorsque APC a été réactivé dans les modèles de laboratoire:

• Signalisation WNT renvoyée à des niveaux normaux
• Les cellules tumorales ont cessé de proliférer
• Les cellules intestinales ont retrouvé une fonction normale.

Les scientifiques ont également découvert que leur approche était efficace chez les souris présentant des tumeurs cancéreuses colorectales malignes contenant des mutations de Kras et de p53 - elles se retrouvent dans environ la moitié des tumeurs colorectales chez l'homme.

Bien que la réactivation de l'APC ne soit probablement pas pertinente pour d'autres types de cancer, la technique expérimentale peut avoir de vastes implications.

"Le concept d'identification des mutations motrices spécifiques à une tumeur est un objectif majeur de nombreux laboratoires à travers le monde", explique le Dr Dow. "Si nous pouvons définir quels types de mutations et de changements sont les événements critiques de la croissance tumorale, nous serons mieux équipés pour identifier les traitements les plus appropriés pour chaque cancer."

Il y a du travail à faire avant que le travail de laboratoire ne trouve une pertinence clinique.

"Il est actuellement impossible de restaurer directement la fonction de l'APC chez les patients atteints d'un cancer colorectal", explique le Dr Lowe, "et les preuves passées suggèrent que le blocage complet du signal WT serait très toxique pour les cellules intestinales normales."

"Cependant, nos résultats suggèrent que les petites molécules visant à moduler, mais non à bloquer, la voie WNT pourraient obtenir des effets similaires à la réactivation de la CPA.

"D'autres travaux seront essentiels pour déterminer si l'inhibition du WNT ou des approches similaires apporteraient une valeur thérapeutique à long terme en clinique."

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