Cancer colorectal: nouvelle cible médicamenteuse moins toxique découverte

Une équipe de chercheurs du Francis Crick Institute de Londres, au Royaume-Uni, a entrepris d’étudier de nouvelles options thérapeutiques pour le traitement du cancer de l’intestin. Ils ont trouvé une cible médicamenteuse qui promet d'être moins toxique que les médicaments existants.
Une femme sur 23 aux États-Unis risque de développer un cancer colorectal.

Aux États-Unis, le cancer colorectal devrait toucher 135 430 personnes en 2017, selon l'American Cancer Society (ACS). Selon les estimations de l’ACS, environ 1 homme sur 21 et 1 femme sur 23 sont à risque.

Les traitements actuels pour cette maladie comprennent les traitements locaux - tels que la chirurgie, la radiothérapie ou l'ablation - ou les traitements systémiques, y compris la chimiothérapie, l'immunothérapie et certaines formes de thérapie ciblée.

Mais comme l'explique Vivian Li, enquêteur principal de la nouvelle étude, «le traitement actuel du cancer de l'intestin est généralement générique, alors qu'une thérapie ciblée aidera à développer la médecine personnalisée dans le futur».

La nouvelle recherche identifie une protéine qui "est très prometteuse en tant que cible thérapeutique pour le traitement du cancer de l'intestin", ajoute Li, qui est également chef de groupe au Francis Crick Institute.

Laura Novellasdemunt, chercheuse au Francis Crick Institute, est la première auteure du document et ses résultats ont été publiés dans la revue. Rapports de cellule.

Etude du gène APC et de la signalisation Wnt

Comme l'expliquent les auteurs, le cancer colorectal a été associé à une mutation du gène appelé APC. Sous sa forme saine, le gène APC est responsable du codage de la protéine APC, qui agit comme un suppresseur de tumeur.

Le gène APC empêche normalement les cellules de se dégrader, empêchant efficacement le cancer de se propager. Cependant, une forme mutée du gène a été liée à diverses maladies, notamment le cancer colorectal. En fait, la mutation a été associée à une augmentation de 10 à 20% du risque de développer un cancer du côlon.

Les mutations du gène APC semblent rendre une voie de signalisation cellulaire appelée voie Wnt hyperactive.

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Comme l'expliquent Novellasdemunt et ses collègues, la voie Wnt est essentielle pour contrôler l'homéostasie tissulaire chez l'adulte - ou pour maintenir le juste équilibre entre la prolifération cellulaire et la mort cellulaire dans les tissus.

Pour cette raison, la plupart des interventions thérapeutiques ciblant la signalisation Wnt s'avèrent toxiques pour de multiples parties du corps.

"La signalisation Wnt provoquera inévitablement une toxicité sur le développement tissulaire normal dépendant de Wnt, tel que [dans l'intestin], limitant ainsi toute l'efficacité anti-tumorale", écrivent les auteurs.

Une nouvelle cible médicamenteuse pourrait mener à un meilleur traitement

Cependant, en utilisant l'outil d'édition de génome CRISPR, les chercheurs ont éliminé le gène APC à différents points et ont trouvé certaines variantes génétiques qui activaient Wnt à des niveaux pathologiques.

Les variants de gène identifiés ont codé une protéine appelée USP7. En utilisant l'édition de gènes et les médicaments, les chercheurs ont pu épuiser cette protéine.

La déplétion de la protéine a entraîné une diminution de la signalisation Wnt dans les cellules malignes et retardé la croissance tumorale chez la souris. De manière significative, les interventions ont ciblé la signalisation Wnt exclusivement dans les cellules tumorales, sans perturber la signalisation dans les cellules saines.

"[Le rôle d'activation Wnt de USP7 est spécifique aux mutations APC, peut donc être utilisé comme une cible thérapeutique spécifique de la tumeur pour la plupart des [cancers colorectaux]", écrivent les auteurs.

"Il existe depuis longtemps un besoin de trouver des médicaments plus efficaces et moins toxiques pour traiter le cancer de l'intestin [...] Nous avons trouvé une nouvelle cible médicamenteuse qui pourrait servir de base à une meilleure thérapie chez les patients à l'avenir."

Laura Novellasdemunt

Ensuite, les chercheurs envisagent de déterminer si la suppression du gène codant pour la protéine USP7 permettra de prévenir le cancer colorectal chez la souris.