Le contrôle des cellules immunitaires pourrait signifier un traitement du cancer plus sûr et plus sûr

Des chercheurs de l’Université de Californie à San Francisco ont mis au point un «interrupteur» moléculaire qui permet de contrôler étroitement les actions des cellules immunitaires appelées cellules T, selon une nouvelle étude publiée dans Science Express.
La leucémie a été traitée avec succès avec des cellules CAR T.

Les cellules T font partie du système immunitaire et, de plus en plus, les scientifiques cherchent des moyens de maximiser leur potentiel anticancéreux tout en minimisant les effets secondaires.

Au cours des deux dernières décennies, la thérapie cellulaire - une branche de l'immunothérapie contre le cancer - s'est concentrée sur le raffinage des capteurs de surface cellulaire connus sous le nom de récepteurs d'antigènes chimériques, ou CAR.

Lorsque les CAR sont insérés dans les lymphocytes T, ils incitent les lymphocytes T à se concentrer sur des protéines particulières trouvées principalement dans les tumeurs, où ils lancent une série de réponses immunitaires capables de tuer le cancer. Ces cellules sont appelées cellules CAR T.

Les cellules T CAR ont été utilisées avec succès pour traiter diverses formes de leucémie résistante à la chimiothérapie.

Comment les cellules CAR T sont-elles fabriquées?

Pour fabriquer des cellules T CAR, les cellules T doivent d'abord être retirées du corps du patient. Ceux-ci sont ensuite génétiquement modifiés pour transporter des DAC qui attaqueront la tumeur. Les cellules CAR T nouvellement créées sont ensuite remises dans le sang.

Une fois à l'intérieur du corps, les cellules CAR T, comme toutes les cellules T, libèrent des molécules appelées cytokines. Ce sont des molécules de signalisation et certaines d'entre elles feront appel à d'autres cellules T pour lutter contre la tumeur.

Cependant, les effets secondaires peuvent être graves. Certains patients ont passé du temps en soins intensifs après le traitement et certains n'ont pas survécu. Un danger est que lorsque les cellules CAR T pénètrent dans l'organisme par la circulation sanguine, elles traversent immédiatement le c?ur et les poumons, les endommageant avant que la cible prévue ne soit atteinte.

L'auteur principal de la présente étude, Wendell Lim, PhD, professeur et président du Département de pharmacologie cellulaire et moléculaire de l'Université de Californie à San Francisco (UCSF), a déclaré:

"Les cellules T sont des bêtes puissantes, et elles peuvent être mortelles lorsqu'elles sont activées. Nous avions besoin d'un système de contrôle à distance qui conserve la puissance de ces cellules T, mais nous permet de communiquer spécifiquement avec eux et de les gérer est dans le corps. "

Il dit que jusqu'à présent, après que des cellules T manipulées aient été placées chez des patients, "nous espérons simplement que tout ira pour le mieux".

Une des suggestions pour remédier aux inconvénients a été de donner aux cellules des "commutateurs de suicide", qui les font mourir si les effets secondaires deviennent trop dangereux. Le professeur Lim considère cela comme un gaspillage, car cela signifie abandonner un traitement complexe et coûteux.

Les cellules CAR T doivent être activées et désactivées

Maintenant, l'équipe d'UCSF a créé un nouveau type de cellule CAR T qui est désactivée par défaut.

Le professeur Lim l'appelle le premier d'une série de «boutons de commande» qui permettront, espérons-le, de mieux contrôler les cellules T à l'intérieur du corps.

Faits saillants sur la leucémie

• La leucémie est le cancer le plus fréquent chez les enfants aux États-Unis
• L'incidence est la plus élevée chez les enfants âgés de 1 à 4 ans, soit 8,8 pour 100 000
• Le taux de mortalité est le plus élevé chez les enfants âgés de 1 à 4 ans, à 0,8 pour 100 000.

En savoir plus sur la leucémie

La technique implique un médicament qui agira comme une sorte de bouton "marche / arrêt" pour les cellules T à l'intérieur du corps. Cela permettrait aux cellules CAR T de naviguer vers les cellules cancéreuses et d’interagir avec elles, mais de s’abstenir de lancer une attaque jusqu’à ce qu’elles reçoivent des instructions. A ce moment, le médicament serait administré. Ce médicament formerait un pont chimique entre les composants des cellules CAR T, activant les cellules et les activant contre les cellules cancéreuses.

Ce mécanisme pourrait aider à protéger le corps en retardant l'activation des cellules CAR T jusqu'à ce que, par exemple, le c?ur et les poumons soient moins vulnérables aux effets secondaires du «premier passage».

Les cellules exprimant une protéine appelée CD19, qui se trouve dans les cellules cancéreuses, ont été placées dans une boîte de laboratoire. Les cellules CAR T ont été ajoutées. Les cellules CAR T se sont déplacées rapidement vers les cellules, en les attachant, mais sans attaquer. Dès que le médicament contrôleur a été ajouté, cependant, les cellules CAR T ont commencé à tuer les cellules exprimant CD19, une par une.

Ensuite, des cellules de leucémie ont été implantées chez des souris et des cellules CAR T ont été ajoutées. Encore une fois, les cellules CAR T ont seulement attaqué les cellules cancéreuses après l'administration du médicament de contrôle.

Régulation de l'action des cellules CAR T pour contrôler les effets secondaires

Non seulement le système de contrôle à distance à base de médicaments active et désactive les cellules CAR T, mais il permet également de réguler les niveaux d'activité en faisant varier la dose de médicament.

Le mécanisme de dosage pourrait aider à prévenir des problèmes tels que le syndrome de lyse tumorale, où les cellules CAR T n'attaquent que les cellules cancéreuses cibles, mais le corps est submergé par les substances toxiques libérées lorsque de nombreuses cellules tumorales meurent rapidement.

Cela pourrait également prévenir un cercle vicieux menaçant la vie appelé «tempête de cytokines». Dans une tempête de cytokines, les cytokines libérées invoquent de nombreuses cellules T dans la tumeur, puis ces cellules T nouvellement arrivées libèrent leurs propres cytokines, etc.

En «composant» le niveau de réponse immunitaire en utilisant les doses appropriées du médicament de contrôle, les médecins pourraient gérer ces effets secondaires avec précision, afin de répondre aux besoins de chaque patient.

On espère que ces deux capacités de contrôle pourraient aider à gérer les effets secondaires du traitement par CAR T.

Le professeur Lim souligne que le travail en cours doit être considéré comme une "preuve de principe", fondement du développement futur. La demi-vie du médicament de contrôle actuel est trop courte pour être pratiquement utile, mais cette technique a apporté une solution à «l'horizon proche».

Bien que les cellules TAC se soient révélées efficaces contre la leucémie, elles sont beaucoup moins efficaces contre les tumeurs solides présentes dans les cancers du colon, du sein et autres.

Cependant, la nouvelle capacité de contrôler l'action des cellules CAR T pourrait finalement conduire au développement de versions plus puissantes de cellules CAR T qui pourraient attaquer les tumeurs solides, tout en conservant les effets secondaires en échec.

Les membres du laboratoire de Lim ont testé d'autres techniques, comme l'utilisation de lumière pour contrôler la RCA T activation et l'introduction dans les cellules RAC multiples T pour leur permettre de répondre aux caractéristiques distinctes des tumeurs individuelles.

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