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Astuce du cancer de la prostate: la croissance des tumeurs déroute autour des barrages
Lorsque le cancer de la prostate rencontre les obstacles mis en place par les médicaments conventionnels qui ciblent une voie hormonale qui alimente la tumeur, il montre souvent son astuce en réorientant vers une autre voie de signalisation cellulaire, selon une nouvelle étude. Cellule Cancer étude. Les chercheurs de l'Université de Californie à Los Angeles (UCLA) rapportent une découverte surprenante sur les deux voies et suggèrent de traiter les deux comme un moyen de surmonter le problème de la résistance au traitement par ablation hormonale, qui entraîne souvent la propagation du cancer et sa mort.
La croissance du cancer repose sur une combinaison de facteurs. L'un d'eux est la présence d'un approvisionnement constant en "carburant", et l'autre est l'absence d'un processus qui supprime leur croissance. Un exemple de la première est une forme d'hormone de croissance, et le gène suppresseur de tumeurs PTEN en est un exemple. Il empêche normalement les cellules de se diviser trop rapidement, mais est muté dans le cancer et cesse de fonctionner correctement.
Dans la prostate, l'hormone mâle ou l'androgène «nourrit» les cellules de la prostate tant qu'elles peuvent «s'accrocher» à celles-ci, qu'elles soient saines ou malignes, via leurs récepteurs aux androgènes.
Un moyen courant de traiter le cancer de la prostate consiste à bloquer la fonction du récepteur des androgènes et à empêcher les androgènes circulants d'interagir avec les cellules de la prostate. Mais dans de nombreux cas, l'effet est temporaire, car la résistance au traitement se développe. Ceux-ci sont connus sous le nom de cancers de la prostate résistants à la castration (CRPC).
Une chose que nous savons est que dans 70 à 90% des CRPC, le gène suppresseur de tumeurs PTEN est inactivé, mais comme le notent les auteurs dans leurs informations de base, la façon dont la fonction PTEN est impliquée dans le développement des CRPC un mystère.
Ce que cette étude révèle, c'est que lorsque les médicaments thérapeutiques ciblent les récepteurs des androgènes, le cancer compense en activant une autre voie de signalisation cellulaire qui favorise la prolifération des cellules cancéreuses avec des gènes PTEN inactivés:
"La perte de PTEN supprime les expressions géniques sensibles aux androgènes en modulant l'activité du facteur de transcription du récepteur des androgènes. La délétion conditionnelle d'Ar dans l'épithélium favorise la prolifération des cellules cancéreuses Pten null, en régulant à la baisse le gène empêchant l'inhibition de l'AKT médiée par le PHLPP », écrivent-ils.
La voie de compensation est la voie PI3K / AKT / mTOR.
L'auteur principal, le Dr Hong Wu, professeur de pharmacologie moléculaire et médicale et chercheur au Jonsson Cancer Center de l'UCLA, a déclaré à la presse que:
"Le message le plus significatif de cette étude est que certains cancers de la prostate peuvent résister à la thérapie de privation androgénique en activant une voie alternative pour stimuler sa croissance."
"Nous avons constaté que ces deux voies se parlaient, presque comme des circuits de régulation, et que nous nous aidions à contourner les tentatives de tuer le cancer. Lorsque nous supprimons l'une de ces voies, elle alimente essentiellement l'autre", a-t-elle ajouté.
Wu, qui mène également des recherches au Centre Eli et Edythe de médecine régénératrice et de recherche sur les cellules souches à UCLA, a été surprise par leur découverte, car elle allait à l'encontre du comportement classique des cellules prostatiques PTEN négatives et PTEN positives.
Elle a expliqué que la plupart des théories proposent que PTEN régule le comportement des récepteurs aux androgènes, mais leur découverte suggère le contraire.
Ils ont pensé que lorsque le gène PTEN était inactivé, cela activait la voie des récepteurs aux androgènes, ce qui a entraîné la croissance du cancer. Mais ce qu'ils ont trouvé, c'est que si les cellules cancéreuses perdent leur fonction PTEN, elles deviennent alors indépendantes de l'activité des récepteurs aux androgènes et dépendent de l'autre voie PI3K pour leur survie.
Ils ont ensuite montré que la perte de PTEN supprime la capacité du récepteur aux androgènes à envoyer des signaux, ce qui conduit les cellules cancéreuses à utiliser l'autre voie de signalisation, en communication constante avec les premières, pour survivre.
"Nos résultats identifient la diaphonie de la voie PI3K et AR comme un mécanisme de développement du CRPC", écrivent-ils.
La découverte de cette "diaphonie" est importante, a dit Wu, car elle concerne un mécanisme clé de la résistance au cancer. Certains cancers de la prostate qui résistent à l'hormonothérapie pourraient réagir de manière inattendue si vous retirez le traitement aux androgènes, car cela pourrait stimuler la voie PI3K en tant que facteur alternatif de croissance du cancer.
Selon Wu, vous devez franchir les deux voies pour vérifier la croissance du cancer dans ces types de cancer.
Le premier auteur, le Dr David J. Mulholland, un postdoctorant du laboratoire de Wu, a déclaré que ces résultats ont des implications importantes pour les hommes atteints d'un cancer de la prostate en phase terminale, car ils développent souvent une résistance au traitement par ablation hormonale.
La résistance au traitement est la raison pour laquelle la maladie se propage à d'autres endroits, le plus souvent les os, et réduit considérablement les chances de survie.
Mulholland a déclaré que les résultats révèlent un mécanisme qui pourrait expliquer pourquoi la thérapie anti-androgénique échoue chez certains patients. Leurs cellules cancéreuses contournent la fonction basse des androgènes en se tournant vers la voie de survie alternative.
"C'était un résultat surprenant de montrer que ces cellules pourraient continuer à vivre sans la signalisation des récepteurs aux androgènes. La combinaison de médicaments qui atteignent les deux voies sera beaucoup plus efficace que l'utilisation d'un seul médicament", at-il ajouté.
Bien que la plupart des travaux de l'étude aient été réalisés sur des souris, les chercheurs ont également reproduit les résultats obtenus à l'aide d'échantillons de cancers de la prostate prélevés sur des patients.
Wu a déclaré avoir trouvé "des résultats similaires dans les deux cas".
"Les cancers humains peuvent se comporter de la même manière que les modèles de souris", a-t-elle ajouté.
À l’avenir, les essais cliniques de nouveaux types d’inhibiteurs des récepteurs aux androgènes qui pourraient être plus efficaces sont en cours, tout comme les essais cliniques de médicaments inhibant la voie PI3K.
UCLA conçoit déjà des essais qui combineront les deux types de médicaments dans le traitement du cancer de la prostate.
Cette année, les estimations suggèrent que plus de 217 000 hommes américains découvriront qu’ils ont un cancer de la prostate, le cancer le plus fréquent chez les hommes, et que plus de 32 000 en mourront.
Les fonds des Instituts nationaux de la santé, du Département de la défense, de la Prostate Cancer Foundation, de l'Institut californien de médecine régénérative et de la Fondation Jean Perkins ont contribué à financer cette étude.
"Rôle autonome des cellules PTEN dans la régulation de la croissance du cancer de la prostate résistant à la castration".
David J. Mulholland, Linh M. Tran, Yunfeng Li, Houjian Cai, Ashkan Morim, Shunyou Wang, Seema Plaisier, Isla P. Garraway, Jiaoti Huang, Thomas G. Graeber et Hong Wu.
Cellule Cancer 19 (6) pp. 792 - 804; 14 juin 2011
DOI: 10.1016 / j.ccr.2011.05.006
Source supplémentaire: Université de Californie - Los Angeles Health Sciences.
Rédigé par: Catharine Paddock, PhD
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