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Désactiver une protéine cellulaire peut arrêter la progression de la polyarthrite rhumatoïde
La polyarthrite rhumatoïde est une maladie auto-immune qui entraîne une inflammation et une érosion osseuse dans les articulations. Un des signes distinctifs est l'enflure et la douleur causées par la présence de globules blancs dans le liquide autour des articulations. Maintenant, les chercheurs ont montré pour la première fois que l'activation d'une seule protéine à la surface de ces cellules pourrait être le déclencheur de la maladie.
La protéine cellulaire étudiée est le récepteur 5 (TLR5) qui se trouve sur les cellules myéloïdes - ou dérivées de la moelle - qui migrent du sang vers les articulations affectées.
"TLR5 fait tout", explique l'un des chercheurs, Shiva Shahrara, professeur agrégé de rhumatologie à l'Université de l'Illinois au Chicago College of Medicine.
Elle et ses collègues écrivent à propos de l'étude dans le Journal d'Immunologie. Ils suggèrent que les résultats pourraient conduire à de nouveaux médicaments ciblant la protéine cellulaire et rompant le cercle vicieux de l'inflammation et de la dégradation osseuse dans la polyarthrite rhumatoïde.
Les cellules myéloïdes des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ont beaucoup plus de récepteurs TLR5
Lorsqu'ils ont comparé les cellules myéloïdes des articulations de personnes en bonne santé avec celles de personnes atteintes de polyarthrite rhumatoïde, ils ont découvert que les cellules myéloïdes des patients atteints d'arthrite présentaient beaucoup plus de TLR5 à la surface.
Une des caractéristiques de la polyarthrite rhumatoïde est l'enflure et la douleur causées par les globules blancs qui s'infiltrent dans le liquide autour des articulations.
Des travaux antérieurs avaient déjà établi que l'activation du récepteur entraîne un développement anormal des vaisseaux sanguins dans les articulations des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde.
Dans ce dernier travail, ils ont découvert que le récepteur stimule également l'activité du TNF-alpha, une molécule inflammatoire qui invoque encore plus de cellules myéloïdes dans les articulations, puis se transforme en ostéoclastes, des cellules responsables de l'érosion osseuse.
Les chercheurs ont également effectué une série d'expériences pour montrer que l'activation de TLR5 déclenche plusieurs processus pathologiques.
Par exemple, ils ont montré que les cellules myéloïdes avec TLR5 actif sont placées à côté du liquide articulaire prélevé chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et migrent dans le liquide, mais le fait de désactiver le TLR5 réduit considérablement la migration.
Le professeur Shahrara dit que quelque chose dans le liquide articulaire attire les cellules myéloïdes lorsque leurs récepteurs TLR5 sont allumés. Elle suggère qu'une protéine qui se lie au récepteur est peut-être présente dans le liquide articulaire affecté par la polyarthrite rhumatoïde.
Mise en marche TLR5 peut déclencher une «boucle de rétroaction vicieuse» d'inflammation et d'érosion
Dans d'autres expériences, les chercheurs ont montré que lorsque le liquide articulaire de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde contenait des cellules myéloïdes avec TLR5 activé, ces taux accrus de TNF-alpha et de cellules myéloïdes de patients prenant des médicaments anti-TNF-alpha ont moins de récepteurs TLR5.
Cela suggère qu'il existe une boucle de rétroaction positive entre TLR5 et TNF-alpha: quand l'un augmente, l'autre fait de même, comme l'explique le professeur Shahrara:
"Non seulement les TLR5 et TNF-alpha se régulent mutuellement, mais ils agissent en synergie pour attirer davantage de cellules myéloïdes dans l'articulation, où elles se transforment en cellules à érosion osseuse."
Dans une dernière série d’expériences, l’équipe a montré qu’un anticorps anti-TLR5 administré à des souris atteintes de polyarthrite rhumatoïde réduisait significativement le gonflement des articulations et l’érosion osseuse par rapport aux souris qui n’avaient pas reçu le médicament.
L'équipe suggère que le blocage de TLR5 avec l'anticorps réduisait la migration des cellules myéloïdes dans les articulations et leur transformation en ostéoclastes.
Le professeur Shahrara pense que cela signifie qu'un médicament qui arrête l'activation du TLR5 pourrait ralentir ou même prévenir l'inflammation des articulations et l'érosion osseuse qui survient dans la polyarthrite rhumatoïde à un stade ultérieur.
Elle suggère que lorsque le récepteur est activé, cela déclenche une "boucle de rétroaction vicieuse" qui aggrave l'inflammation et l'érosion osseuse de la polyarthrite rhumatoïde.
"Le récepteur est un facteur majeur d'inflammation et de dégradation osseuse", explique-t-elle. "Le blocage de ce récepteur pourrait avoir une valeur thérapeutique significative en interrompant le gonflement des articulations et la perte osseuse chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde."
Les fonds des Instituts nationaux de la santé, du Département de la défense, du Collège américain de rhumatologie et de la Fondation de l'arthrite ont contribué au financement de l'étude.
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