DISC1 Variant Gene Lié à la perturbation du développement cérébral, une étude montre comment

La science a beaucoup progressé dans la compréhension des facteurs de risque génétiques causés par les maladies psychiatriques. Des études récentes ont mis en évidence des mutations génétiques communes qui entraînent un risque modeste et des variantes rares, qui entraînent un risque important, comme par exemple le gène Disrupted in Schizophrenia-1 (DISC1) identifié pour la première fois dans et la dépression.
Les variants typiques de DISC1 ont été liés à une altération de la cognition, de la structure cérébrale et de la fonction cérébrale, mais la manière dont cela se produit reste inconnue. Une nouvelle étude qui sera publiée dans le numéro de novembre de Neurone montre comment les variants DISC1 altèrent les voies de signalisation et perturbent le développement du cerveau.
L'étude est co-écrite par Li-Huei Tsai, directrice de l'Institut Picower pour l'apprentissage et la mémoire du MIT, et son équipe, Karun K. Singh, Laurel Drane, Yingwei Mao, Zachary Flood et Cillian King.
Indices fournis par les voies de signalisation
Des études antérieures ont associé des variants DISC1 courants à un développement cérébral anormal, mais l'impact fonctionnel est demeuré incertain, de même que le fait que ces mutations affectent les voies de signalisation qui influencent la structure du cerveau. Un cadre fourni par la nouvelle étude MIT explique les liens précédemment rapportés entre les variants DISC1, les troubles psychiatriques et les changements structurels du cerveau humain. Les chercheurs du MIT pensent que les effets sur le développement du cerveau liés aux variants DISC1 courants sont le résultat de la perturbation de voies de signalisation spécifiques.
Selon un récent rapport de l'Institut Picower pour l'apprentissage et la mémoire, DISC1 module la signalisation Wnt via GSK3?. Le directeur Li-Huei Tsai de l'Institut Picower a expliqué:

"La découverte que DISC1 inhibe directement la GSK3? est intéressante étant donné que le lithium et le gène de risque de schizophrénie Akt, un stabilisateur de l'humeur commun, inhibent également la GSK3?, entraînant l'activation de la signalisation canonique Wnt.

Une nouvelle approche permet une découverte plus profonde

Dans cette nouvelle étude, soutenue par l’Institut national de la santé mentale et le Stanley Center for Psychiatric Research, l’équipe de recherche a cherché à mieux comprendre l’impact fonctionnel de la variation génétique DISC1 sur le développement du cerveau en - cellules zébrées et humaines.
Les résultats fournissent la preuve que les variants DISC1 communs et rares ont un effet négatif sur la neurogenèse et la migration neuronale via différentes voies de signalisation. Les chercheurs ont également découvert que trois variants DISC1 interrompaient la signalisation Wnt / GSK3? et la prolifération des cellules progénitrices neurales. Bien qu’ils aient noté qu’une quatrième mutation n’avait pas d’impact sur la signalisation Wnt, elle suggérait une inhibition de la migration neuronale dans le cortex en développement via une autre voie de signalisation. Ils ont également noté que les cellules humaines portant une variante particulière présentaient une signalisation Wnt fortement altérée, tandis qu'une variante différente inhibait la migration neuronale dans le cortex de souris en développement.
Les résultats peuvent avoir un impact sur le diagnostic et le traitement
Chacune des variantes examinées de DISC1 était impliquée, à la fois séparément et pendant l'interaction, dans la régulation de voies de signalisation particulières lors du développement du cerveau, influençant la structure et la fonction corticales et, par la suite, le comportement. Les chercheurs ont découvert que les variants communs, qui affectent la signalisation Wnt de base, pourraient potentiellement devenir un indicateur précoce de la maladie mentale chez certaines personnes, la présence de variantes génétiques de risque supplémentaires pouvant potentiellement fournir d'autres signes avant-coureurs. Tsai a commenté:

"Nos résultats révèlent une association sous-jacente entre les mutations DISC1, les différences distinctes dans le cerveau humain et l'apparition d'une maladie psychiatrique."

En raison de l'effet de certains variants de DISC1 sur la signalisation Wnt et le développement cérébral, cette voie pourrait potentiellement jouer un rôle important dans la médiation des troubles de l'humeur et des troubles psychiatriques.
Étant donné que le lithium stabilisateur de l'humeur augmente la signalisation Wnt, il peut être particulièrement bénéfique pour les personnes souffrant d'un trouble bipolaire, ainsi que pour les personnes schizophrènes présentant une variante génétique insensible à un médicament typique, pouvant bénéficier d'une efficacité accrue du traitement antipsychotique. Les résultats permettent aux chercheurs de mieux comprendre les mécanismes qui régulent les processus multiples au cours du développement du cerveau, et comment des variations génétiques spécifiques pourraient potentiellement contribuer aux maladies mentales.
Comme les recherches futures fourniront des données de séquençage pour les gènes qui régulent la signalisation Wnt et le développement du cerveau, il sera crucial pour les scientifiques de comprendre comment l'interaction de ces gènes avec les variants DISC1 influence le risque de troubles psychiatriques.
Écrit par Petra Rattue