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Tests de dépistage de drogues utilisant les étapes «c?ur sur puce»

La mise au point de médicaments est une entreprise longue et coûteuse, qui n’est pas facilitée par le fait qu’il ya un taux élevé d’échec dans le dépistage des drogues en raison de la dépendance à l’égard des modèles animaux. La biologie animale n'est pas un substitut idéal à la biologie humaine, mais jusqu'à ce que quelque chose de mieux arrive, c'est tout ce que nous avons. Maintenant, une nouvelle étude suggère que la méthode de l'organe sur puce pourrait offrir un modèle plus idéal.
Les chercheurs croient que l'organe sur puce pourrait un jour remplacer l'utilisation des animaux dans les tests de dépistage des drogues.
Crédit d'image: Anurag Mathur, Healy Lab, UC-Berkeley

Le chef de l’étude, Kevin Healy, professeur de bioingénierie à l’Université de Californie à Berkeley, a déclaré:

"Il faut environ 5 milliards de dollars en moyenne pour développer un médicament et 60% de ce chiffre provient des coûts initiaux dans la phase de recherche et développement. L'utilisation d'un modèle bien conçu d'un organe humain pourrait réduire considérablement le coût et le nouveau médicament sur le marché ".

Comme environ un tiers des médicaments candidats abandonnés sont ceux qui semblent avoir un effet néfaste sur le c?ur, le professeur Healy et ses collègues ont décidé de concevoir un modèle basé sur le c?ur humain.

Ils concluent que leur travail constitue une avancée majeure dans le développement de moyens plus rapides et plus précis pour tester la sécurité des médicaments. Le professeur Healy estime que:

"En fin de compte, ces puces pourraient remplacer l’utilisation d’animaux pour tester la sécurité et l’efficacité des médicaments."

Dans leur étude, ils décrivent comment ils ont conçu le modèle et l'ont testé avec des médicaments cardiovasculaires.

"Heart-on-a-chip" contient un réseau de cellules musculaires cardiaques pulsantes

Le modèle du c?ur humain imaginé par le professeur Healy et ses collègues est un "c?ur sur puce" comprenant un dispositif en silicone de 1 pouce de long avec un réseau mince de cellules musculaires cardiaques pulsantes.

Dans le journal Rapports scientifiques, l’équipe affirme que leur c?ur sur puce - qu’ils appellent un «système microphysiologique cardiaque (MPS)» - est un outil idéal pour tester les effets secondaires toxiques des nouveaux médicaments sur le c?ur humain, car il coche quatre cases importantes:

  1. Il utilise des cellules qui ont des gènes humains
  2. Les cellules sont alignées d'une manière qui reflète la structure du tissu cardiaque humain
  3. Il imite la dynamique du flux sanguin dans le tissu cardiaque
  4. Il peut être utilisé pour des analyses biologiques, électrophysiologiques et physiologiques.

Les auteurs notent que l'utilisation de modèles animaux pour prédire les réactions humaines aux médicaments échoue souvent à cause des différences fondamentales de biologie entre les espèces. Par exemple, les canaux ioniques qui conduisent les impulsions électriques envoyées par les cellules cardiaques peuvent varier en nombre et en type entre les animaux et les humains.

"De nombreux médicaments cardiovasculaires ciblent ces canaux, de sorte que ces différences entraînent souvent des expériences inefficaces et coûteuses qui ne fournissent pas de réponses précises sur la toxicité d'un médicament chez l'homme", explique le professeur Healy.

Le dispositif est rempli de cellules cardiaques fabriquées à partir de cellules souches pluripotentes induites par l'homme

Le c?ur sur puce est constitué de cellules cardiaques générées à partir de cellules souches pluripotentes induites par l'homme - les cellules souches adultes qui peuvent être amenées à se différencier en divers types de tissus.

Le c?ur sur puce a une géométrie et un espacement en 3D comparables à ceux des fibres du tissu conjonctif dans un c?ur humain. Les chercheurs ont ensuite peuplé ceci avec des couches de cellules cardiaques différenciées, qui dans la géométrie confinée ont été forcées de s'aligner dans une direction.

Les canaux microfluidiques de chaque côté de la zone peuplée de cellules se comportent comme des vaisseaux sanguins et imitent la même dynamique de nutriments et de médicaments diffusant des vaisseaux sanguins dans les tissus humains.

Une telle configuration pourrait également servir de modèle pour la façon dont les cellules se débarrassent de leurs déchets, notent les auteurs.

L'auteur principal, le Dr Anurag Mathur, chercheur postdoctoral au laboratoire de Healy et membre de l'Institut de médecine régénérative de Californie, explique:

"Ce système n'est pas une simple culture cellulaire où les tissus sont baignés dans un bain de liquide statique. Nous avons conçu ce système pour qu'il soit dynamique; il reproduit comment les tissus de notre corps sont exposés aux nutriments et aux médicaments."

Heart-on-a-chip testé avec quatre médicaments et réagi comme prévu

Les auteurs expliquent comment, dans les 24 heures suivant le remplissage du dispositif avec des cellules cardiaques, le tissu cardiaque modifié battait de lui-même à un rythme normal de 55 à 80 battements par minute.

L’équipe a testé quatre médicaments cardiovasculaires bien connus sur l’appareil: l’isoprotérénol, l’E-4031, le vérapamil et le métoprolol. Ils ont utilisé les changements de la fréquence du pouls pour mesurer la réponse aux médicaments.

Les changements de fréquence cardiaque étaient ceux attendus pour les médicaments. Par exemple, après une demi-heure d'exposition à l'isoprotérénol - un médicament utilisé pour traiter le rythme cardiaque lent, ou la bradycardie - le pouls du c?ur sur puce est passé de 55 à 124 battements par minute.

La vidéo suivante montre les cellules cardiaques battant normalement puis battant sous l'influence de l'isoprotérénol:

Les dispositifs de test multi-organes pourraient avoir des centaines de systèmes cellulaires microphysiologiques

Le tissu d'ingénierie est resté viable et a fonctionné pendant plusieurs semaines. Une telle échelle de temps est suffisante pour tester plusieurs médicaments différents, explique le professeur Healy.

Lui et ses collègues étudient maintenant si la méthode peut être utilisée pour modéliser des interactions multi-organes. Le professeur Healy note:

"Le fait de lier le tissu cardiaque et le foie nous permettrait de déterminer si un médicament qui fonctionne très bien dans le c?ur pourrait être métabolisé par le foie d'une manière qui serait toxique."

L'équipe prévoit «l'adoption généralisée» d'organes sur puce pour le dépistage des drogues et la modélisation des maladies, et prévoit des dispositifs contenant des centaines de systèmes de cellules microphysiologiques.

Le projet est financé dans le cadre de l’Initiative sur les puces à papier pour le dépistage des drogues, parrainée par les National Institutes of Health.

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