Protéine embryo-critique modélisée en 3D pour la première fois

PRC2 (Polycomb Repressive Complex 2) est une protéine importante dans le développement de l'embryon et joue également un rôle clé dans la progression de nombreux cancers. Une équipe de recherche internationale a créé pour la première fois un modèle 3D de l’architecture moléculaire de la protéine, qui, espère-t-on, permettra de mieux comprendre les anomalies congénitales et le cancer liés à la PRC2 et de développer de nouveaux traitements améliorés.
Leurs conclusions devraient être publiées dans un nouveau journal intitulé eLife, devrait être lancé cet hiver.
L'équipe est dirigée par la biophysicienne Eva Nogales, experte en microscopie électronique au laboratoire national Lawrence Berkeley (Berkeley Lab) du département américain de l'Énergie (DOE) à Berkeley, en Californie, et l'un des deux auteurs correspondants.
"Notre modèle devrait également constituer un outil précieux pour la conception de nouvelles expériences visant à poser des questions détaillées sur les mécanismes qui permettent à PRC2 de fonctionner et sur la manière dont ces mécanismes pourraient être exploités", déclare Nogales dans un communiqué de presse récent.

Le rôle bien connu de PRC2 en fait un «objectif prioritaire» pour les traitements

Le rôle clé joué par la PRC2 dans le développement des embryons est déjà bien connu. La protéine est importante non seulement dans le développement humain mais aussi dans de nombreux autres organismes.

Par exemple, des études sur des souris ont montré que la suppression de l'un de ses composants entraînait la mort de l'embryon ou des anomalies graves.
Les scientifiques ont également montré que PRC2 aide à contrôler la différenciation des cellules souches embryonnaires dans d'autres types de cellules: la protéine fait taire les messages génétiques clés dans le noyau cellulaire pour y parvenir, comme l'explique Nogales:
"PRC2 contrôle la différenciation des cellules souches en régulant l'expression de gènes spécifiques par la liaison et la méthylation des histones, les protéines de la chromatine qui aident à regrouper l'ADN en nucléosomes."
De telles raisons expliquent pourquoi la protéine est ce que Nogales décrit comme l'une des «principales cibles» pour les développeurs de médicaments.

Le modèle révèle l'architecture et les sous-composants de PRC2

Cependant, bien que l’on connaisse tant la biochimie et le comportement moléculaire des protéines, les scientifiques n’ont pas beaucoup d’informations sur son architecture et sur la manière dont ses différentes parties structurelles interagissent pour orchestrer la liaison et la méthylation des histones.

Nogales et ses collègues ont produit leur modèle 3D en rassemblant minutieusement un puzzle de données provenant de nombreuses sources différentes, telles que la biochimie des protéines, la microscopie électronique 3D, la spectrométrie de masse, la réticulation chimique et l'amarrage de la structure cristalline.
L'échelle du modèle 3D est mesurée en nanomètres (milliardièmes de mètre). Le modèle montre PRC2 avec tous ses sous-composants et domaines fonctionnels faire un complexe avec AEBP2, une protéine co-facteur qui sert à stabiliser PRC2.
Le modèle montre que le complexe PRC2-AEBP2 comprend quatre grands lobes, reliés par deux bras étroits, et identifie clairement l’interaction entre PRC2 et AEBP2.
Les chercheurs affirment que leur modèle montre clairement, dans des détails sans précédent, comment AEBP2 aide à stabiliser PRC2 et comment il aide à orchestrer l'activité des différentes sous-composantes de la RPC2.
Non seulement il met en perspective les données biochimiques précédentes, mais le modèle devrait également servir d’outil pour tester les idées sur l’interaction de PRC2 avec la chromatine..

Le modèle devrait inspirer d'autres recherches

Le modèle 3D devrait inspirer d'autres études sur le fonctionnement du PRC2, affirment les chercheurs.
Par exemple, en utilisant le modèle, Nogales et ses collègues ont déjà identifié les sous-composants impliqués dans la liaison et la méthylation des histones: des processus clés pour lire le modèle de l'ADN et réduire au silence les gènes lors de la croissance cellulaire.
"Le PRC2 est recruté sur des sites spécifiques le long de l'ADN qui doivent être réduits au silence, avec l'aide de régulateurs tels qu'AEBP2", explique Nogales.
La connaissance des endroits précis où cela se produit pendant le silençage génique, "peut être utilisée pour guider des mutants de délétion ou de réticulation spécifiques pour les futurs efforts de conception de médicaments", ajoute-t-elle.
Les fonds de l'Institut national des sciences médicales générales, de l'Institut médical Howard Hughes et du programme-cadre de l'Union européenne, le septième programme PROSPECTS, ont permis de financer la recherche.
Écrit par Catharine Paddock PhD