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L'édition génique améliore la fonction musculaire chez la souris atteinte de dystrophie musculaire de Duchenne
En utilisant un nouvel outil révolutionnaire pour corriger les mutations génétiques, les scientifiques ont réussi à restaurer la fonction musculaire chez des souris vivantes atteintes de dystrophie musculaire de Duchenne.
Les chercheurs ont programmé le système d’édition des gènes pour trouver et éliminer la partie dysfonctionnelle du gène, laissant le système de réparation de l’ADN naturel du corps pour reconstituer le gène.
L'outil d'édition de gènes - appelé CRISPR / Cas9 - fonctionne en corrigeant l'ADN qui empêche les cellules de fabriquer une protéine importante pour la fonction musculaire.
Dans le journal Science, une équipe dirigée par des chercheurs de l’Université Duke à Durham, en Caroline du Nord, rapporte que c’est la première fois que CRISPR / Cas9 traite avec succès une maladie génétique chez un mammifère adulte vivant.
Ils concluent que cela montre que CRISPR / Cas9 a le potentiel comme thérapie pour les humains.
Cependant, alors que l'auteur principal, Charles A. Gersbach, professeur agrégé de génie biomédical à l'Université Duke, décrit les résultats de ces premières expériences comme "très excitant", il note également:
"Il reste encore beaucoup à faire pour traduire cela en thérapie humaine et démontrer la sécurité."
Les personnes atteintes de dystrophie musculaire de Duchenne ne peuvent pas produire de dystrophine normale - une protéine qui aide à renforcer et à protéger les fibres musculaires, présentes dans les muscles utilisés pour les mouvements (muscles squelettiques) et dans les muscles cardiaques (cardiaques).
À mesure que la maladie progresse, les muscles ont tendance à se déchirer et à se détériorer lentement. Ceci est vécu comme une perte progressive de la fonction musculaire et de la faiblesse qui commence dans les membres inférieurs.
La dystrophie musculaire de Duchenne touche principalement les hommes - dans le monde entier, environ 1 3,500 bébés naissent avec la maladie. La plupart des patients sont en fauteuil roulant au moment où ils atteignent leur dixième anniversaire et vivent rarement au-delà de la trentaine.
La maladie affecte principalement les hommes car la mutation qui la cause se trouve sur le chromosome X. Comme les femmes ont deux copies du chromosome X, elles ont beaucoup plus de chances d’hériter d’au moins une copie fonctionnelle du gène.
Changeur de jeu en génie génétique
CRISPR / Cas9 est perçu comme un élément révolutionnaire dans le domaine du génie génétique, car il s’agit d’un moyen beaucoup plus rapide et facile de changer l’ADN que les techniques précédentes.
Cela change la façon dont la recherche fondamentale est menée et comment nous pensons au traitement de la maladie.
La technique peut être comparée à l'outil d'édition de texte «Rechercher et remplacer» dans un traitement de texte qui recherche une séquence de caractères incorrecte dans le texte et remplace chaque occurrence par la séquence correcte.
CRISPR / Cas9 contient trois éléments: une enzyme de coupe de l'ADN (la protéine Cas9), la séquence d'ADN corrigée et une molécule de recherche - la CRISPR (répétitions courtes palindromiques groupées à intervalles réguliers).
La molécule CRISPR trouve l'emplacement précis de l'ADN incorrect sur le chromosome cible, l'enzyme de coupe supprime précisément la séquence incorrecte et l'ADN correct est inséré. Il est également possible de laisser de côté cette dernière étape et d'enlever simplement et non de remplacer l'ADN défectueux - c'est la méthode utilisée dans la nouvelle étude.
CRISPR / Cas9 est une version modifiée d'un système de défense naturel que les cellules bactériennes utilisent pour attaquer les virus envahissants en découpant leur ADN.
Depuis 2009, le laboratoire du professeur Gersbach étudie les traitements génétiques de Duchenne avec divers systèmes modifiant les gènes. Dans des projets antérieurs, ils avaient utilisé CRISPR / Cas9 pour corriger des mutations génétiques dans des cellules de patients atteints de dystrophie musculaire de Duchenne. nouvel outil pour corriger les gènes dans des embryons monocellulaires en laboratoire.
Cependant, l'approche embryonnaire est actuellement contraire à l'éthique à essayer chez l'homme, et l'approche des cellules cultivées présente de nombreuses difficultés, telles que la manière de remettre avec succès les cellules traitées aux tissus musculaires.
Utiliser un virus pour distribuer CRISPR / Cas9 dans des cellules
Pour leur nouvelle étude, l’équipe s’est tournée vers une autre approche: celle qui fournit l’outil d’édition de gènes directement dans les cellules tissulaires affectées par thérapie génique. Et bien que cette méthode présente également des défis de livraison, ils les ont surmontés en utilisant un virus adéno-associé (AAV) comme support.
Les virus sont des vecteurs idéaux pour l'édition de gènes. Ils s'insèrent dans le matériel génétique des cellules des organismes qu'ils envahissent et reprogramment les mécanismes cellulaires pour se reproduire et se propager.
Les AAV sont de petits virus qui infectent les humains sans causer de maladie. C'est l'une des caractéristiques qui en font des véhicules idéaux pour la thérapie génique. Ils sont également exceptionnellement efficaces pour entrer dans les cellules.
Il existe plusieurs essais cliniques de stade avancé aux États-Unis utilisant des AAV, et leur utilisation a déjà été approuvée dans un médicament de thérapie génique dans l'Union européenne (UE).
Il existe également différents types d'AAV ciblant les cellules de différents tissus. Les chercheurs peuvent donc les administrer de manière systémique. L'un d'entre eux préfère entrer dans les cellules du muscle squelettique et cardiaque.
Au départ, l’équipe avait le problème d’insérer le CRISPR / Cas9 dans le virus. L'AAV est un très petit virus et le CRISPR / Cas9 est relativement grand; "Cela ne va tout simplement pas bien, donc nous avions encore un problème d'emballage", explique le professeur Gersbach.
La solution est venue sous la forme d'une découverte par l'un des membres de l'équipe, Feng Zhang, professeur de génie biomédical au Massachusetts Institute of Technology (MIT).
Le problème réside dans la grande protéine Cas9 - la partie de l'enzyme coupant l'ADN. Le cas9 que les chercheurs utilisent normalement provient des espèces bactériennes Streptococcus pyogenes, mais le professeur Zhang a récemment trouvé une protéine Cas9 beaucoup plus petite dans Staphylococcus aureus - assez petit pour tenir dans l'AAV.
CRISPR / Cas9 et AAV restaurent la fonction musculaire dans un modèle de souris
Pour la nouvelle étude, l'équipe a travaillé avec un modèle de souris présentant une mutation particulièrement invalidante du gène codant pour la dystrophine. Ils ont programmé le nouveau système CRISPR / Cas9 pour éliminer la partie dysfonctionnelle du gène, laissant le système de réparation de l'ADN naturel du corps reconstituer le gène.
Le nouveau gène a été plus courte, mais fonctionnelle, notez les chercheurs, qui suggèrent que parce que la méthode qu'ils ont utilisé supprime simplement la partie dysfonctionnelle du gène plutôt que de le remplacer, cette stratégie pourrait être efficace dans une plus grande proportion de patients Duchenne.
Dans un premier temps, l'équipe a administré le traitement directement au muscle de la jambe d'une souris adulte. Cela a restauré la production de dystrophine fonctionnelle et augmenté la force musculaire.
Ils ont ensuite injecté la combinaison CRISPR / Cas9 et AAV dans le sang d'une souris pour atteindre chaque muscle. Cette fonction musculaire restaurée dans tout le corps - y compris le c?ur - est un résultat important car l'insuffisance cardiaque est souvent ce qui tue les personnes atteintes de Duchenne.
En détaillant le travail considérable qui nous attend avant que la thérapie ne soit prête pour une utilisation clinique, le professeur Gersbach note:
« A partir de là, nous allons être l'optimisation du système de distribution, l'évaluation de l'approche des modèles plus graves de [la dystrophie musculaire de Duchenne], et l'évaluation de l'efficacité et la sécurité chez les animaux plus grands dans le but éventuel d'entrer dans les essais cliniques. »
En mars 2015, Nouvelles médicales aujourd'hui ont signalé que certains scientifiques - y compris un développeur pionnier de CRISPR / Cas9 - préconisaient la retenue sur la modification du génome humain car certains changements pourraient être répercutés sur la progéniture.
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