La thérapie génique pour la drépanocytose se rapproche

Les chercheurs ont trouvé un moyen de réparer le gène défectueux à l'origine de la drépanocytose, ce qui, selon eux, constitue une avancée significative dans la recherche d'une thérapie génique viable.
Les chercheurs suggèrent que leur étude - où ils ont utilisé l’édition de gènes CRISPR pour réparer une bande d’ADN défectueuse - prouve que l’approche peut réparer les anomalies falciformes et autres maladies génétiques transmissibles par le sang.

Dans une étude publiée dans La nature, ils rapportent comment - en utilisant l'outil d'édition de gènes CRISPR - ils ont corrigé le gène dans les cellules souches de patients malades et ont montré qu'ils pouvaient fabriquer des globules rouges capables de produire l'hémoglobine. Ils ont également transplanté les cellules souches dans des souris et les ont trouvées prospères dans leur moelle osseuse des mois plus tard.

La drépanocytose est un groupe de troubles héréditaires où les globules rouges forment des formes anormales, dures et collantes, en forme de croissant ou de faucille, au lieu de formes souples, semblables à des disques.

Les globules rouges drépanocytaires adhèrent aux parois des vaisseaux et provoquent des blocages, ralentissant la circulation sanguine et empêchant l'oxygène d'atteindre les tissus avoisinants. Cela peut causer des douleurs et des dommages aux tissus et aux organes. De plus, les cellules drépanocytaires meurent plus rapidement que les globules rouges normaux, ce qui augmente le risque d'anémie, qui peut également endommager les organes.

La maladie est provoquée par une seule mutation dans un gène qui code pour une chaîne protéique dans l'hémoglobine - la molécule dans les globules rouges qui transporte l'oxygène. L'hémoglobine défectueuse forme des tiges rigides dans le globule rouge, ce qui la rend en forme de croissant.

La drépanocytose touche des millions de personnes dans le monde. Le nombre d'Américains vivant avec elle n'est pas connu, mais les estimations suggèrent qu'il est d'environ 100 000.

Les enfants nés avec la drépanocytose dans les pays à revenu élevé survivent généralement et peuvent continuer à vivre pleinement et à profiter de la plupart des activités des autres. Cependant, dans les pays à faible revenu, les enfants nés avec la maladie meurent généralement avant leur cinquième anniversaire.

La thérapie génique et la promesse du CRISPR

Depuis ses débuts dans les années 1980, la thérapie génique a été un graal pour les chercheurs à la recherche de moyens de guérir ou de traiter les troubles génétiques.

CRISPR est un outil d'édition de gènes relativement récent qui aurait «déclenché une révolution dans l'ingénierie du génome au sein des systèmes vivants». Les chercheurs préfèrent CRISPR à des méthodes plus anciennes car elles sont plus simples et plus rapides.

La technique consiste en un type de ciseaux moléculaires qui extraient des bandes d’ADN défectueuses afin de les remplacer par des versions corrigées à l’aide d’autres outils.

Matthew H. Porteus, professeur agrégé de pédiatrie à l'université de Stanford, en Californie, et auteur principal de la nouvelle étude, tente depuis plusieurs années de cibler les gènes de la drépanocytose grâce à la technologie de l'édition de gènes.

Selon lui, avec la nouvelle technologie CRISPR, ils peuvent travailler beaucoup plus rapidement et plus efficacement, ce qui réduit considérablement le temps des expériences.

"Nous avons passé une demi-douzaine d’années à essayer de cibler le gène de la bêta-globine en utilisant l’ancienne technologie", a-t-il ajouté.

Pour leur nouvelle étude, le professeur Porteus et son équipe ont prélevé des cellules souches hématopoïétiques du sang de patients atteints de drépanocytose et ont corrigé le gène défectueux en utilisant CRISPR pour retirer une bande d'ADN et un virus pour insérer la version correcte. Les cellules souches hématopoïétiques sont des cellules souches qui fabriquent les cellules sanguines.

Ils ont concentré les cellules souches hématopoïétiques humaines de sorte que 90% d'entre elles portaient le gène corrigé de la drépanocytose et les ont ensuite injectées à de jeunes souris.

Preuve de concept que l'édition de gènes peut réparer la drépanocytose

Prof. Porteus dit que les cellules souches hématopoïétiques ont la capacité de voyager de la circulation sanguine dans la moelle osseuse, où elles «s'installent et commencent à fabriquer d’autres cellules sanguines».

Seize semaines après la transplantation, les chercheurs ont découvert que les cellules souches se développaient dans la moelle osseuse des souris.

Une thérapie génique pour la drépanocytose ne devrait pas remplacer toutes les cellules de la faucille d'un patient, explique le professeur Porteus. Vous avez juste besoin d'une quantité suffisante de cellules normales. Les patients dont les cellules falciformes ont moins de 30% ne présentent aucun symptôme de maladie.

Les chercheurs doivent maintenant faire leur découverte à travers une série de tests afin de pouvoir étudier les aspects de sécurité du nouvel outil d'édition de gènes.

Cela ne sera pas une mince affaire - aucun gène édité par CRISPR n'a encore été testé pour la sécurité ou l'efficacité des essais cliniques chez l'homme. Un défi particulier est de savoir comment surmonter les effets soi-disant "hors cible", où les ciseaux moléculaires coupent accidentellement le mauvais morceau d'ADN.

Le professeur Porteus explique que Stanford est en train de mettre en place l’infrastructure nécessaire pour qu’ils puissent commencer à exploiter leurs découvertes et les intégrer aux types de systèmes nécessaires pour créer une thérapie génique pour les patients.

Pour l'instant, lui et son équipe peuvent dire que leurs cellules souches hématopoïétiques humaines éditées par des gènes semblent se comporter comme des cellules souches hématopoïétiques humaines saines et normales.

Ils suggèrent que leurs découvertes sont la preuve du concept selon lequel l'utilisation de l'édition de gènes peut réparer des drépanocytoses et d'autres maladies génétiques transmissibles par le sang, telles que la thalassémie.

"Ce que nous avons finalement montré, c'est que nous pouvons le faire. Ce n'est pas seulement au tableau. Nous pouvons prendre des cellules souches d'un patient et corriger la mutation et montrer que ces cellules souches se transforment en hémoglobine. . "

Matthew Porteus

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