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La thérapie génique protège les souris contre le VIH
Le 1er décembre, Journée mondiale de lutte contre le sida, on se demande comment près de 30 ans après sa naissance, le VIH continue d’infecter quelque deux millions d’adultes par an et malgré des millions de dollars et des heures de recherche, le virus a s'est avéré insaisissable et glissant pour les développeurs de vaccins. Mais une voie alternative commence à s'ouvrir: la thérapie génique.
Une nouvelle étude publiée dans La nature le mercredi, décrit comment le lauréat du prix Nobel David Baltimore, un virologiste et chercheur sur le VIH au California Institute of Technology (Caltech) à Pasadena, et ses collègues, ont inséré un gène dans les muscles des souris de laboratoire susceptibles d'être de fabriquer une large gamme d’anticorps qui les protègent contre l’exposition au VIH.
Cela est encore loin de développer une approche de thérapie génique qui fonctionne chez l'homme, mais c'est un début. En fait, c’est plus qu’un début car cela a déjà été fait avec des singes. En 2009, les chercheurs du Children's Hospital de Philadelphie, en Pennsylvanie, ont été les premiers à évoquer la thérapie génique pour prévenir le VIH quand ils ont montré son efficacité dans la prévention de la transmission du virus immunodéficitaire simien similaire au VIH mais infectant les singes.
Les deux équipes envisagent maintenant de tester la méthode chez l'homme.
Bien qu'il semble extrême de recourir à la thérapie génique pour prévenir une maladie infectieuse par opposition à une maladie héréditaire, si elle fonctionne et que nous n'avons toujours pas de vaccin, cela pourrait être une alternative efficace, à condition qu'elle soit sûre.
Alors, pourquoi est-il si difficile de trouver un vaccin efficace contre le VIH? Eh bien, ce n'est pas comme si les scientifiques n'avaient pas essayé. En fait, en 2009, ils sont presque arrivés là, lorsqu'un vaste essai en Thaïlande a montré qu'un vaccin expérimental protégeait environ un tiers des personnes qui en étaient victimes. Mais un tiers n'est pas assez élevé pour arrêter la transmission dans la population générale. Les scientifiques sont donc de retour à la "planche à dessin" pour essayer d'améliorer le vaccin.
La raison pour laquelle le VIH se révèle si difficile pour les concepteurs de vaccins est que pour fabriquer un vaccin, il faut utiliser tout ou partie d'un virus inactivé pour induire une réponse immunitaire afin de produire des protéines d'anticorps contre le virus réel. Mais le VIH est un personnage glissant: il parvient à dissimuler ou à dissimuler la plupart des fragments facilement identifiables sur lesquels les protéines d'anticorps sont programmées pour s'accrocher (il cache ses poignées si vous le souhaitez).
Les scientifiques travaillent d'arrache-pied pour trouver au moins une molécule qui permet au système immunitaire de répondre avec une large gamme de protéines anticorps pouvant trouver des poignées de saisie dans toutes les formes de mutations du VIH. Mais le défi est très difficile. D'une part, ils ont trouvé un large éventail d'anticorps qui agissent contre le VIH, mais d'autre part, ils ne peuvent pas amener le système immunitaire à produire la réponse requise pour les rendre tous.
Le risque avec la thérapie génique est qu'une fois que vous avez inséré le gène, si cela ne va pas et commence à causer d'autres effets secondaires que vous n'aviez pas négociés, comment l'arrêtez-vous? Le parcours dans cette voie doit donc être optimiste avec prudence.
dans le La nature paper, Baltimore, qui est également président émérite et Robert Andrews, professeur de biologie à Caltech, et ses collègues, décrivent comment ils ont développé une approche de thérapie génique pour la prévention du VIH qu'ils appellent "immuno-prophylaxie vectorielle".
Les souris ne sont pas naturellement sensibles au VIH. Les chercheurs ont donc utilisé des souris conçues pour porter des cellules immunitaires humaines capables de faire croître le VIH. (Le VIH fait des ravages en envahissant les cellules hôtes, en les fusionnant avec leur ADN, puis en les reprogrammant pour qu'elles se comportent de manière à aider le virus à se répliquer et à se propager).
Pour insérer le gène, Baltimore et son équipe ont utilisé un virus adéno-associé (AAV), petit virus inoffensif fréquemment utilisé dans les essais de thérapie génique, pour délivrer des gènes contenant des instructions pour fabriquer la large gamme d'anticorps.
Ils ont injecté l'AAV et sa charge dans le muscle de la jambe des souris humanisées et ont découvert que les cellules musculaires pompaient les anticorps dans la circulation sanguine des souris.
De manière remarquable, ces anticorps, que les souris produisaient à forte concentration après une seule injection, étaient suffisants pour protéger les souris du VIH qui leur était administré par voie intraveineuse. Et tout aussi remarquable était le fait qu'ils continuaient à produire de fortes concentrations d'anticorps pour le reste de leur vie.
Les chercheurs ont tenu à souligner que ce qui fonctionne chez la souris ne fonctionne pas nécessairement chez l’homme, et qu’il reste encore beaucoup à faire avant de savoir avec certitude si cette approche confirme les espoirs suscités par cette étude.
Mais ils sont optimistes. Ils croient que la grande concentration d'anticorps produits par les souris, associée à la découverte qu'une quantité relativement faible d'anticorps protège les souris, pourrait bien se traduire par une protection contre le VIH chez l'homme.
"Nous ne promettons pas que nous ayons résolu le problème humain", a déclaré Baltimore dans un communiqué de Caltech. "Mais les preuves pour la prévention chez ces souris sont très claires."
"Si les humains sont comme des souris, alors nous avons conçu un moyen de protéger contre la transmission du VIH de personne à personne. Mais c'est un énorme" si ", et la prochaine étape est d'essayer de savoir si les humains se comportent comme des souris ," il ajouta.
Dans leurs La nature papier les auteurs décrivent également comment la méthode VIP a fonctionné même quand ils ont exposé les souris à des quantités plus élevées de VIH. Le premier test qu'ils ont fait était avec une dose de virus d'un nanogramme. Ceci est généralement suffisant pour infecter la plupart des souris qui le reçoivent.Lorsqu'ils ont constaté que les souris traitées pouvaient supporter cette dose, elles ont continué à l'élever jusqu'à ce qu'elles atteignent 125 nanogrammes et les souris y résistent encore.
Le premier auteur, Alejandro Balazs, un chercheur postdoctoral du laboratoire de Baltimore, a déclaré:
"Nous nous attendions à ce qu'à une certaine dose, les anticorps ne protègent pas les souris, mais cela n'a jamais été le cas, même lorsque nous avons administré aux souris 100 fois plus de VIH que nécessaire pour infecter 7 souris sur 8."
"Toutes les expositions dans ce travail étaient beaucoup plus importantes qu'un être humain serait susceptible de rencontrer", at-il ajouté.
Balazs a déclaré qu'il était plus probable que ce résultat soit dû au type d'anticorps testé plutôt qu'à la méthode VIP elle-même. Cependant, il souligne que c'est le VIP qui a permis à la grande quantité d'anticorps puissants de pénétrer dans la circulation sanguine de la souris et de vaincre le virus.
L'autre avantage est que le VIP est une approche "par plateforme"; vous pouvez changer la charge utile pour qu'elle soit d'autres, peut-être même plus puissants, laissant la porte ouverte aux scientifiques pour les trouver et utiliser le VIP pour les livrer. Et pas seulement contre le VIH, mais aussi contre d'autres agents infectieux.
L'équipe prévoit maintenant de tester le VIP dans des essais humains. Tout d'abord, ils veulent savoir si le vecteur AAV peut programmer les muscles chez l'homme pour obtenir les niveaux d'anticorps nécessaires à la protection contre le VIH.
Balazs a de grands espoirs de succès:
"Dans les études de vaccins typiques, les personnes vaccinées déclenchent généralement une réponse immunitaire - vous ne savez tout simplement pas si cela va fonctionner pour combattre le virus", explique-t-il, "mais dans ce cas, nous savons déjà que les anticorps mon opinion est que si nous pouvons induire une production suffisante d'anticorps chez l'homme, alors les chances de succès du VIP sont en réalité assez élevées. "
Écrit par Catharine Paddock PhD
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