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Mutation Génétique Qui Déclenche Le Cancer Du Pancréas Identifié

Des scientifiques du MD Anderson Cancer Center de l’Université du Texas ont identifié une «boucle» d’activité moléculaire auto-entretenue qui alimente le cancer du pancréas en reliant deux caractéristiques caractéristiques de la maladie: le gène Kras, qui sert de se bloque sur la position "on" lors de la mutation, et NF-?B, un complexe protéique qui contrôle l'activation des gènes. En outre, l’équipe a identifié une nouvelle cible médicamenteuse potentielle pour bloquer ce processus.
Le NF-?B hyperactif alimente la maladie en déclenchant des gènes qui favorisent la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins, l'inflammation et bloquent la mort cellulaire programmée.
L'étude, financée par des subventions du National Cancer Institute, y compris la subvention de soutien de base du centre de cancer MD Anderson, est publiée dans la revue Cellule Cancer.
Paul Chiao, Ph.D., professeur au Département d'oncologie moléculaire et cellulaire de MD Anderson et auteur principal de l'étude, a expliqué:

"Kras est muté dans 80 à 95% des adénocarcinomes canalaires pancréatiques et constitue la mutation la plus fréquente parmi tous les cancers."

Chaque année aux États-Unis, environ 42 000 personnes ont reçu un diagnostic d’adénocarcinome canalaire pancréatique. Pendant des décennies, le taux de survie à 5 ans a été de 1 à 3% et la survie médiane après le diagnostic est de 6 mois, bien que les estimations varient.

L'interleukine-1? est une nouvelle cible médicamenteuse potentielle

Chiao a expliqué:

"Il y a eu beaucoup de tentatives pour inhiber Kras muté, mais c'est une cible insaisissable qui jusqu'à présent a défié le traitement. Donc, si nous ne pouvons pas frapper Kras, peut-être pouvons-nous cibler l'un de ses gènes en aval. suggère que l'interleukine-1apha (IL-1?) constitue une cible thérapeutique potentielle. "

L'équipe a identifié que l'IL-1? joue un rôle essentiel dans un cercle vicieux qui se perpétue:
Les Kras mutés déclenchent une réaction en chaîne qui active l'expression de l'IL-1?, ce qui déclenche à son tour le NF-?B par la protéine kinase IKK2 / ?, qui bloque l'inhibiteur de NF-?B. Dans le noyau de la cellule, le NF-?B contrôle la transcription du gène et régule de nombreux gènes favorisant l'inflammation, y compris l'IL-1?. Avec une protéine appelée p62, l'IL-1? déclenche le NF-?B qui, à son tour, revient en arrière pour perpétuer la boucle en déclenchant ses activateurs.
Chiao, qui a trois subventions du National Cancer Institute pour la recherche sur le cancer du pancréas, a déclaré:
"C'est un cercle vicieux. Nous étudions les voies de transduction de signalisation pour essayer de découvrir pourquoi il s'agit d'une si mauvaise maladie et de trouver un point faible pour une thérapie ciblée."

Les chercheurs concluent:
"Nos résultats suggèrent que le moteur principal responsable de la réponse inflammatoire liée au cancer et du développement de néoplasies intraépithéliales pancréatiques (lésions précancéreuses) et de l'adénocarcinome canalaire pancréatique est l'activation constitutive mutante de NF-KB initiée par Kras.
Ce processus produit un microenvironnement pro-tumoral en favorisant la génération de nouveaux vaisseaux sanguins, l'inflammation et la réparation des tissus, comparables aux conditions observées dans les pancréatites héréditaires, les inflammations du pancréas associées au développement du cancer. "

La mutation de Kras, IL-1?, NF-?B est corrélée et associée à une faible survie

Dans une série d’expériences, l’équipe a examiné des tumeurs de souris et d’êtres humains, ainsi que des souches de souris présentant une expression de Kras mutée dans leurs pancréas et a trouvé:
  • Pour que les souris mutées par Kras développent des légions précancéreuses ou un cancer du pancréas, l'Active IKK2 / ? - l'activateur de NF-?B - était nécessaire.
  • La suppression de IKK2 / Beta a interrompu l'inflammation et la prolifération cellulaire stimulées par Kras, indiquant que l'inflammation chronique joue un rôle essentiel dans la promotion du développement du cancer du pancréas.
  • Chez les souris Kras-muées, les profils d'expression génique des microréseaux ont montré que de nombreux gènes inflammatoires régulés par NF-kB étaient présents dans des taux élevés et des IKK2 / ? actifs, mais seulement chez les souris avec IKK2 / ?.
  • Tout comme les souris mutées par Kras, ils ont trouvé une forte expression des mêmes gènes inflammatoires dans les tumeurs pancréatiques humaines. Une expression élevée de ces gènes était liée à un statut ganglionnaire positif, à un stade tardif de la tumeur, à un risque élevé et à une faible survie.
  • L'expression de plusieurs gènes contrôlés par NF-KB a progressé de faibles niveaux dans les pancréas normaux à des niveaux plus élevés dans les lésions précancéreuses et les tumeurs, y compris l'IL-a.
  • Bien que l'IL-1? soit connue pour être à la fois une cible et un inducteur de NF-?B, son expression n'avait jamais été associée à un Kras muté. Les chercheurs ont découvert que les cibles en aval de Kras, y compris l'IL-1?, sont interrompues lorsque IKK2 / ? est inactivé.
  • La surexpression de la mutation IL-1?, Kras et NF-?B est corrélée et liée à une faible survie.
  • IL-1a et p62 soutiennent l'activation continue de NF-KB et son activité de transcription génique.
Les co-auteurs avec Chiao sont Jianhua Ling, Ph.D., Rulying Zhao, MD, Ph.D., Qianghua Xia, Ph.D., Zhe Chang, Ph.D. et Mien-Chie Hung, Ph.D. , du département d'oncologie moléculaire et cellulaire de MD Anderson; Ya'an Kang, M.D., Ph.D. et Jason Fleming, M.D., du département d'oncologie chirurgicale de MD Anderson; Huamin Wang, M.D., Ph.D., et Jinsong Liu, M.D., Ph.D., du Département de pathologie de MD Anderson; Dung-Fang Lee, Ph.D., et Ihor Lemischka, Ph.D., de l'Institut des cellules souches de la famille noire de l'École de médecine du Mont-Sinaï; Jin Li, Ph.D., du Centre de génomique appliquée de l'Hôpital des enfants de Philadelphie; et Bailu Peng, Ph.D. de l'Institut d'entomologie du Guangdong, Guangdong, Chine.
Écrit par Grace Rattue

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