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Comment l'ADN endommagé par l'environnement mène-t-il à la maladie?
Une nouvelle étude de l'Institut national des sciences de la santé environnementale a identifié pour la première fois comment des molécules endommagées sont insérées dans le brin d'ADN. Ces molécules peuvent contribuer à certaines maladies - telles que le cancer, le diabète, l'hypertension, les maladies cardiovasculaires et pulmonaires - lorsqu'elles déclenchent la mort cellulaire.
Après que l'ADN polymérase (molécule grise en arrière-plan) insère un nucléotide endommagé dans l'ADN, le nucléotide endommagé est incapable de se lier avec son partenaire intact.
Crédit image: NIEHS
Publier leurs conclusions dans la revue La natureDes chercheurs de l’Institut national des sciences de la santé environnementale (NIEHS) décrivent comment ils ont utilisé une technique appelée cristallographie par intervalles pour prendre des clichés des réactions biochimiques se produisant dans les cellules.
Avec cette technique, les chercheurs ont pu observer pour la première fois comment l'ADN polymérase - l'enzyme qui assemble les éléments constitutifs de l'ADN, appelés nucléotides - tisse des nucléotides dans le brin d'ADN.
Ils ont également observé comment, lorsque l'ADN endommagé est inséré dans le brin, il crée une fissure que les mécanismes habituels de réparation de l'ADN sont incapables de réparer.
"Le site de nucléotides endommagé s'apparente à une planche manquante dans une voie ferrée", explique le Dr Samuel Wilson, chercheur principal de l'équipe. "Lorsque le moteur le frappe, le train saute sur la piste et tous les wagons se heurtent."
Selon le Dr Wilson, les dommages au nucléotide sont causés par le "stress oxydatif". Il s'agit de la génération de molécules d'oxygène libres en réponse à l'exposition à certains produits chimiques, à l'exposition aux ultraviolets ou à d'autres facteurs environnementaux.
Les nucléotides deviennent "oxydés" lorsqu'ils portent un atome d'oxygène supplémentaire. Les nucléotides oxydés sont généralement maintenus sous contrôle strict, mais s'ils commencent à être plus nombreux que les nucléotides non endommagés, l'ADN polymérase les ajoute au brin.
Dr. Wilson explique:
"Quand l'un de ces nucléotides oxydés est placé dans le brin d'ADN, il ne peut pas se coupler avec le nucléotide opposé comme d'habitude, ce qui laisse une lacune dans l'ADN. Jusqu'à cet article, personne n'avait réellement vu comment la polymérase avait compris ou compris les implications en aval ".
L'équipe suggère également que les antioxydants - des molécules qui empêchent l'oxydation - peuvent réduire le niveau des nucléotides oxydés, prévenant ainsi les maladies potentielles.
Les nucléotides oxydés pourraient-ils être utiles pour tuer les cellules cancéreuses?
Bien que les ruptures dans le brin d'ADN causées par ces nucléotides oxydés puissent stimuler le développement de maladies en tuant des cellules, les chercheurs suggèrent qu'un avantage potentiel pourrait être trouvé dans le contrôle du processus de destruction des cellules cancéreuses.
Les cellules cancéreuses ont tendance à avoir plus de stress oxydatif que les cellules normales, explique Bret Freudenthal, PhD, principal auteur de l’étude:
"Les cellules cancéreuses résolvent le problème en utilisant une enzyme qui élimine les nucléotides oxydés qui seraient insérés dans le génome par les ADN polymérases. Des recherches effectuées par d'autres groupes ont déterminé que si vous inhibez cette enzyme, vous pouvez tuer les cellules cancéreuses."
Récemment, Nouvelles médicales aujourd'hui rapporté sur une étude publiée dans la revue Recherche contre le cancer qui a examiné si les "points aveugles" d'ADN - régions répétitives du brin qui provoquent un "bégaiement" dans la machinerie - pourraient dissimuler les gènes du cancer.
D'autres recherches récentes ont examiné comment les cellules copient leurs chromosomes - des faisceaux d'ADN serrés - lorsqu'ils se divisent. Cette copie est un élément important de la recherche sur le cancer, car lorsque des erreurs sont commises dans le processus de copie des chromosomes, les cellules se comportent anormalement et déclenchent un cancer.
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