Le gène de Huntington perturbe les cellules cérébrales via les modifications apportées à d'autres gènes

Les ingénieurs biologiques du Massachusetts Institute of Technology (MIT) aux États-Unis ont découvert que le gène responsable de la maladie de Huntington, une maladie neurodégénérative mortelle, endommage la fonction des cellules cérébrales en perturbant les modes de commutation d'autres gènes. Ils espèrent que cette découverte mènera à des moyens de restaurer une expression génique normale qui peut être utilisée dans des traitements pour ralentir ou arrêter la progression de la maladie à ses débuts.
Ernest Fraenkel, professeur agrégé d’ingénierie biologique au MIT, et ses collègues écrivent à propos de leurs découvertes Actes de l'Académie nationale des sciences.
Dans un communiqué publié le 16 janvier, Fraenkel explique que son groupe est très intéressé par les premières phases de Huntington, «car c'est là que l'on espère le plus ralentir ou stopper la progression de la maladie et permettre aux gens de vivre en bonne santé. beaucoup plus longtemps."
"Au moment où la neurodégénérescence est beaucoup plus grave, il est peu probable que vous puissiez inverser les dégâts", ajoute-t-il.

Gène pour la maladie de Huntington

La maladie de Huntington est une maladie neurodégénérative mortelle qui touche environ 30 000 Américains. C'est une maladie génétique qui frappe généralement à la quarantaine et provoque la mort progressive de certaines zones du cerveau.
La plupart des dommages sont causés aux noyaux gris centraux, une partie du cerveau responsable de nombreuses fonctions, y compris le contrôle volontaire des muscles et la formation des habitudes.
Le gène de la maladie de Huntington, découvert il y a une vingtaine d'années, code pour une protéine mutante appelée «huntingtine» qui s'accumule dans les cellules.
Le gène mutant contient de nombreuses répétitions supplémentaires de séquences d'ADN, mais jusqu'à cette étude, le fait que cette longueur supplémentaire produise les symptômes de Huntington était un mystère complet.

Modification chimique de l'ADN

L'ADN contient le plan ou les instructions pour fabriquer des protéines qui effectuent le travail de création et de contrôle des cellules. Un processus appelé transcription utilise un groupe spécial de protéines pour "lire" les instructions de l'ADN.
Mais une protéine de transcription ne peut pas lire une instruction ADN si la section correspondante de l'ADN est bloquée. C'est ainsi que les gènes peuvent être "activés et désactivés", formant un modèle complexe d'expression génétique qui garantit que l'instruction correcte est transcrite au bon moment pour qu'un organisme en bonne santé puisse croître et vivre.
Un moyen de bloquer l'accès aux gènes consiste à attacher des groupes méthyles aux sections pertinentes de l'ADN. Et il y a des gènes qui font cela pour contrôler quand d'autres gènes sont activés et désactivés.
Ce n'est que récemment que les scientifiques ont réalisé que les modèles de méthylation de l'ADN ne sont pas fixés pendant le développement embryonnaire, mais peuvent changer au cours de la vie d'un adulte. En fait, ils pensent que c'est un processus actif impliqué dans un large éventail de comportements cellulaires normaux.

Une étude révèle des profils inattendus de méthylation de l'ADN

Pour leur étude, Fraenkel et ses collègues ont mesuré les changements dans les profils de méthylation de l'ADN dans les cellules des cerveaux d'embryons de souris atteints de la maladie de Huntington à un stade précoce.
Les cellules provenaient du striatum, la plus grande partie des noyaux gris centraux. Le striatum est l'endroit où la planification des mouvements se produit et est gravement affectée par la maladie de Huntington.
Les chercheurs ont été surpris de trouver des cellules présentant des formes normales de protéine huntingtine présentant un profil de méthylation radicalement différent de celui des cellules présentant des formes mutantes. Certains segments d'ADN avaient perdu leur méthylation, alors que d'autres l'avaient gagné.
Ils ont également noté que la plupart des sites affectés se trouvaient dans des régions du génome qui contrôlent l'allumage et l'extinction des gènes voisins responsables de la croissance et de la survie des cellules cérébrales.
Il semble que la forme mutante de la huntingtine cible spécifiquement les gènes impliqués dans la fonction cérébrale, affirme Fraenkel, qui spécule que cela pourrait être des perturbations dans les gènes responsables des symptômes cérébraux caractéristiques de la maladie de Huntington, y compris les changements précoces de la cognition.
Après avoir noté les différences de schémas de méthylation, l'équipe a également identifié plusieurs des protéines qui se lieraient aux sites impliqués, y compris Sox2, et d'autres gènes connus pour contrôler les gènes impliqués dans la croissance et le comportement des cellules cérébrales.

La prochaine étape pourrait indiquer de nouveaux objectifs de traitement

L'équipe essaie maintenant de découvrir comment les changements à la méthylation produisent effectivement les symptômes de la maladie. Les résultats d'une telle enquête pourraient indiquer de nouveaux objectifs thérapeutiques.
"On pourrait imaginer que si nous pouvons déterminer, avec plus de détails mécanistiques, les causes de ces changements dans la méthylation, nous pourrions peut-être bloquer ce processus et rétablir des niveaux normaux de transcription tôt chez les patients", explique Fraenkel.
Ils utilisent également des souris pour vérifier si les schémas de méthylation changent au fur et à mesure que la maladie progresse.
Les fonds des National Institutes of Health ont financé l'étude.
En novembre 2012, des chercheurs de l'Université de Montréal ont révélé comment ils ont identifié et «éteint» une chaîne chimique à l'origine de maladies neurodégénératives telles que la maladie de Huntington, la sclérose latérale amyotrophique et la démence.
Écrit par Catharine Paddock PhD