Un faible taux d'?strogène «améliore l'efficacité» des inhibiteurs de la PARP sur le cancer de l'utérus

Les chercheurs ont découvert que des taux hormonaux bas pouvaient rendre les tumeurs du cancer de l'endomètre plus sensibles à une classe de médicaments appelés inhibiteurs de la PARP - des médicaments induisant la mort des cellules cancéreuses. C'est selon une étude publiée dans la revue Thérapeutique du cancer moléculaire.

Le cancer de l'endomètre, également appelé cancer de l'utérus, se forme dans la muqueuse de l'utérus. Selon le National Cancer Institute, 49 560 nouveaux cas de cancer de l'utérus sont attendus aux Etats-Unis cette année, dont 8 190 décès dus à la maladie.

Des chercheurs de l'Université de Californie à Los Angeles (UCLA) ont indiqué que des recherches antérieures sur les lignées cellulaires du cancer de l'endomètre avaient montré que les inhibiteurs de la poly ADP-ribose polymérase (PARP) pouvaient favoriser la mort des cellules cancéreuses homologue (PTEN) - un suppresseur de tumeur.

Le PTEN manquant est un défaut retrouvé dans 80% des cancers de l'endomètre, affirment les chercheurs. On pense que la délétion endommage l’ADN en altérant la voie de signalisation cellulaire.

Pour cet essai préclinique, les chercheurs ont voulu voir si les inhibiteurs de PARP seraient efficaces dans un modèle de laboratoire dans un microenvironnement tumoral ressemblant beaucoup au cancer de l'utérus humain.

PARP «non dépendante» de la mutation PTEN

Un inhibiteur de la PARP a été administré au modèle dans deux extrêmes hormonaux: un taux élevé et un faible taux d’?strogènes.

Les chercheurs ont constaté une réduction de la taille de la tumeur lorsqu’on administrait peu d’?strogènes. Cependant, à leur grande surprise, il n’ya eu aucune réponse à l’inhibiteur de la PARP dans l’environnement élevé en ?strogènes.

Dr. Daniel Paik, un étudiant en 3ème année en oncologie gynécologique à UCLA et chercheur dans l'étude, explique:

"Nous voulions voir si les inhibiteurs étaient efficaces dans les tumeurs endométriales ayant subi une perte de PTEN, en partant du principe que PTEN était impliqué dans la réparation de l'ADN et que sa perte interférait avec ce processus.

Dans nos expériences, nous avons constaté que les tumeurs traitées avec les inhibiteurs présentaient une croissance réduite, mais que cela ne dépendait pas uniquement de la perte de PTEN. "

Les faibles niveaux d'?strogènes «déterminent l'efficacité du médicament»

En répétant l'expérience, les chercheurs n'ont administré aucun ?strogène avec l'inhibiteur de PARP, ce qui signifie que les tumeurs se trouvaient dans un environnement hormonal de faible niveau. Cela a entraîné un rétrécissement important des tumeurs.

Expliquant pourquoi cela s'est produit, les chercheurs affirment que les taux d'?strogène affectent le métabolisme de l'inhibiteur de la PARP et qu'un faible taux d'?strogène entraîne une augmentation significative de la quantité de médicament détectée dans la circulation sanguine. Cela signifiait qu'il y avait plus d'inhibiteur de la PARP disponible pour lutter contre le cancer.

Ils ont découvert qu'un environnement à forte teneur en oestrogène entraînait une circulation moindre du médicament dans le système. Cependant, ils étaient encore en mesure de voir des signes d’activité médicamenteuse dans les tumeurs.

Après des recherches plus approfondies, ils ont découvert qu'un environnement à forte teneur en ?strogènes provoquait une meilleure réparation des lésions cellulaires et que la réparation de l'ADN augmentait la résistance à l'inhibiteur de la PARP. Mais un environnement à faible teneur en oestrogènes signifiait que les tumeurs étaient moins capables de réparer les lésions cellulaires, ce qui signifiait que les inhibiteurs de la PARP pouvaient induire la mort des cellules tumorales.

Commentant leurs conclusions, le Dr Sanaz Memarzadeh, professeur adjoint d’obstétrique et de gynécologie à l’UCLA et chercheur en études, a déclaré:

"Cette étude nous a montré que les cancers de l'endomètre présentant des anomalies du gène PTEN sont sensibles à l'inhibition de la PARP, mais que la réponse dépend de faibles taux d'?strogènes.

Et nous avons appris que le milieu hormonal peut avoir un impact significatif sur la réponse tumorale à cette thérapie. La différence dans la réponse était remarquable. C'était comme la nuit et le jour. "

Les chercheurs affirment que leurs résultats pourraient conduire à une option thérapeutique alternative pour le cancer de l'utérus, par opposition aux traitements conventionnels qui peuvent avoir une efficacité limitée, en particulier aux stades tardifs.

Ils notent que l'extension de cette recherche aux essais cliniques "pourrait personnaliser la thérapie des femmes atteintes d'un cancer avancé de l'endomètre en utilisant des agents thérapeutiques administrés par voie orale bien tolérés."

La Dre Memarzadeh ajoute que leurs résultats pourraient également être pertinents pour d'autres cancers hormonaux, tels que les cancers du sein, de l'ovaire et de la prostate.

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