Neurodégénérescence: un nouveau mécanisme de mort cellulaire révélé

Une nouvelle recherche révèle comment un dysfonctionnement du système soi-disant d'auto-digestion du cerveau entraîne la mort cellulaire dans les troubles neurodégénératifs. Le mécanisme nouvellement découvert pourrait conduire à de nouvelles thérapies pour des conditions telles que la maladie de Parkinson et d'Alzheimer.
Lorsque le mécanisme de gestion interne du cerveau échoue, les neurones commencent à dégénérer. Une nouvelle recherche montre comment.

Un cerveau en bonne santé a un mécanisme d'auto-nettoyage appelé "autophagie", qui signifie littéralement "se manger soi-même".

En autophagie, les parties de cellules cérébrales qui ne sont plus utiles sont divisées en parties encore plus petites, recyclées et sont ensuite utilisées pour créer de nouvelles cellules. Cependant, dans les maladies neurodégénératives telles que la démence, la maladie de Parkinson, la maladie de Huntington et de nombreux autres troubles incurables, le processus d’autophagie est défaillant.

Alors que les chercheurs le savaient déjà, ce qu'ils ne savaient pas jusqu'à présent, ce sont les mécanismes précis par lesquels cela se produit et, plus précisément, la manière dont cela conduit à la mort cellulaire, en particulier aux stades avancés de la maladie.

De nouvelles recherches révèlent précisément ces mécanismes. L’étude novatrice a été réalisée par des scientifiques du King's College London au Royaume-Uni et les résultats ont été publiés dans la revue Biologie actuelle

Bien que l’étude ait utilisé un modèle de maladie neurodégénérative unique et rare appelée atrophie dentifrice-pallidoluysienne (DRPLA), les résultats sont probablement applicables à toutes les affections neurologiques caractérisées par une autophagie défectueuse.

Le Dr Olga Baron, de l'Institut de psychiatrie, de psychologie et de neuroscience (IoPPN) du King's College de Londres, est le premier auteur de l'étude et le Dr Manolis Fanto, également de l'IoPPN, est l'auteur principal et l'auteur correspondant.

Mécanisme de blocage de l'autophagie révélé

Le Dr Fanto et son équipe ont conçu deux modèles de maladie DRPLA en utilisant deux types de souris différents et ont reproduit les résultats dans des cellules humaines.

Les expériences ont révélé qu'une «stalle progressive», puis un «blocage chronique» se produisent en autophagie, dans certaines zones cérébrales spécifiques à une maladie. Dans ce «décrochage persistant», les cellules cérébrales deviennent «confuses» et tentent de maintenir une homéostasie normale par le biais de voies moléculaires ou de voies alternatives.

Mais ce faisant, l’équipe révèle, les cellules se dégradent. En autophagie normale, les déchets cellulaires seraient expulsés, gardant le cerveau "propre" - mais à cause du blocage de l'autophagie, les cellules commencent à "jeter" des parties d'eux-mêmes, entraînant une dégradation.

Spécifiquement, les auteurs de l'étude ont révélé les mécanismes par lesquels les cellules commencent à dégrader des parties de leur noyau et de leur couche cytoplasmique.

"[Dans cette étude]", écrivent-ils, "nous rapportons la première preuve in vivo d'un mécanisme basé sur la nucléophagie dans la neurodégénérescence, reflété dans l'association de la Laminine B1 nucléaire avec la GFP-LC3 dans le

Les thérapies actuelles peuvent être mal orientées

"Nous émettons l'hypothèse", notent-ils, "que ce processus d'excrétion est un mécanisme de clairance [n alternative] pour la cellule. Cependant, avec la conséquence potentielle de provoquer une atrophie cellulaire et tissulaire."

Étant donné que de nombreuses thérapies pour les maladies neurodégénératives tentent de stimuler la clairance cellulaire, les nouveaux résultats suggèrent qu'une telle approche pourrait aggraver les choses plutôt que de les améliorer.

En l’absence d’autophagie normale, ce processus de dégagement cellulaire alternatif «épuise la cellule de la matière, endommageant son noyau et son cytoplasme et laissant derrière lui des corps cellulaires dotés d’un noyau fragile et d’une fine couche cytoplasmique».

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"Le facteur commun qui sous-tend ce mécanisme d'atrophie cellulaire et de mort est un blocage persistant de l'autophagie", concluent les auteurs. "Etant donné que l'inhibition chronique de l'autophagie a été rapportée dans un nombre croissant de pathologies neurodégénératives humaines rares et courantes, le mécanisme présenté ici pourrait donc être d'une grande importance dans les maladies humaines."

Les résultats peuvent être pertinents dans d'autres maladies neurodégénératives où une autophagie défectueuse est essentielle.

"L'autophagie est importante pour toutes les affections neurologiques dégénératives et ce qui ressort de notre étude est comment le blocage de l'autophagie tue les cellules nerveuses d'une nouvelle manière, non décrite auparavant."

Dr. Manolis Fanto

Le Dr Baron commente également les résultats, affirmant que "des études comme la nôtre, examinant des conditions génétiques rares, peuvent être très efficaces pour trouver de nouveaux mécanismes".

"Nous cherchons actuellement à savoir si nous pouvons reproduire les mêmes résultats pour d'autres troubles où il a été démontré que l'autophagie fonctionnait mal, comme la maladie d'Alzheimer et la maladie des neurones moteurs", ajoute-t-elle.

Si les résultats sont reproduits, ils pourraient éventuellement mener à des thérapies plus efficaces pour améliorer les symptômes de la neurodégénérescence.