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Un nouveau modèle de souris trouve deux gènes derrière la forme la plus grave du cancer de l'ovaire
Dans une nouvelle étude rapportée dans la revue Communications Nature, les chercheurs sur le cancer décrivent comment ils ont développé un modèle de souris d'un cancer de l'ovaire très agressif qui dépeint avec précision la maladie telle qu'elle se produit chez l'homme. Le modèle leur a permis d'identifier deux gènes mutés dont l'interaction semble déclencher, puis accélérer le développement du cancer.
Des mutations dans les deux gènes ARID1A et PIK3CA chez la souris ont conduit à la formation de groupes de cellules de carcinome à cellules claires ovariennes.
Crédit d'image: Ron Chandler / UNC
Les chercheurs, de l’Université de Caroline du Nord (UNC) à Chapel Hill, espèrent que leurs découvertes ouvriront de nouvelles voies vers de meilleurs traitements et des écrans de diagnostic indispensables.
Le cancer de l'ovaire affecte les ovaires, les organes reproducteurs responsables de la production d'oeufs et d'hormones féminines chez les femmes.
Le cancer de l'ovaire est difficile à détecter, car les symptômes, tels que les ballonnements et les changements d'appétit, sont souvent confondus avec d'autres conditions. Il n'y a pas non plus de dépistage diagnostique efficace pour la détection précoce du cancer de l'ovaire.
Lorsque le cancer de l'ovaire est détecté tôt, il peut être très facile à traiter et le taux de survie à 5 ans dans de tels cas est supérieur à 90%. Mais malheureusement, seulement 1 cas sur 5 est trouvé tôt, laissant la majorité des patients apprendre que leur cancer s'est propagé, est à un stade avancé, difficile à traiter et leur pronostic est sévère.
Alors que le rythme est lent, la situation s'améliore progressivement. Il y a trente ans, le taux de survie des femmes atteintes d'un cancer de l'ovaire aux États-Unis était de 10 à 20%. Aujourd'hui, il est plus proche de 50%.
Selon l'American Cancer Society (ACS), le risque qu'une femme ait un cancer de l'ovaire au cours de sa vie est d'environ 1 personne sur 75 et son risque de mourir de la maladie est d'environ 1 sur 100.
L'ACS estime qu'en 2015, environ 21 290 femmes aux États-Unis recevront un nouveau diagnostic de cancer de l'ovaire et qu'environ 14 180 femmes mourront de cette maladie.
Un nouveau modèle de souris dépeint le cancer agressif de l'ovaire tel qu'il se présente chez l'homme
L’auteur principal de la nouvelle étude est Terry Magnuson, le professeur Sarah Graham Kenan et président du Département de génétique de l’UNC. Il dit que le nouveau modèle dépeint une forme extrêmement agressive du cancer de l'ovaire - un carcinome ovarien à cellules claires - tout comme chez les femmes.
Tous les modèles murins de conditions humaines ne sont pas capables de les représenter aussi précisément qu'ils se produisent chez l'homme. Mais le modèle que le professeur Magnuson et ses collègues ont développé est basé sur des mutations génétiques trouvées dans des échantillons de cancer humain.
Magnuson dit qu'ils ont utilisé le modèle de la souris pour montrer comment les mutations dans deux gènes - ARID1A et PIK3CA - ont interagi pour déclencher le cancer de l'ovaire agressif:
"Lorsque ARID1A est moins actif que la normale et que PIK3CA est hyperactif, le résultat est un carcinome à cellules claires de l'ovaire 100% du temps dans notre modèle."
L'équipe a également pu utiliser le modèle de souris pour montrer que BKM120, un médicament qui supprime les kinases PI3 - des protéines impliquées dans la croissance, la survie et la prolifération des cellules cancéreuses - inhibait directement la croissance des tumeurs ovariennes et prolongeait significativement la vie des souris.
BKM120 fait actuellement l'objet d'essais sur l'homme pour le traitement d'autres cancers.
Deux mutations génétiques interagissent pour déclencher la formation et la croissance de tumeurs ovariennes agressives
L'étude est née de travaux antérieurs qui ont révélé que le gène ARID1A était hautement muté dans plusieurs types de tumeurs, y compris le carcinome ovarien à cellules claires. Mais ce travail a également montré que la suppression du gène chez la souris ne déclenche pas la formation ou la croissance de la tumeur.
Voici comment l'équipe de l'UNC a découvert le gène nécessaire pour interagir avec un autre gène, comme l'explique le Dr Ronald Chandler, un stagiaire postdoctoral du laboratoire du professeur Magnuson:
"Nous avons constaté que les souris avaient besoin d’une mutation supplémentaire dans le gène PIK3CA, agissant comme un catalyseur d’une voie cellulaire importante pour la croissance cellulaire. L’expression de l’ARID1A et l’expression excessive de PIK3CA sont les conditions idéales; carcinome à cellules claires. Cette paire de gènes est très importante pour la tumorigenèse. "
Le Dr Chandler affirme que leurs recherches «montrent également pourquoi nous observons des mutations à la fois de ARID1A et de PIK3CA dans divers cancers, tels que les cancers de l'endomètre et de l'estomac».
L'équipe a également découvert que les mutations ARID1A et PIC3CA étaient impliquées dans la surproduction d'une protéine qui aide à déclencher l'inflammation. Ils disent qu'ils ne savent pas si l'inflammation cause le carcinome ovarien à cellules claires, mais ils savent que c'est important pour la croissance des cellules tumorales.
Parlant de la protéine - l'interleukine-6 ??ou IL-6 -, le professeur Magnuson déclare: "Nous pensons que l'IL-6 contribue au carcinome ovarien à cellules claires et pourrait entraîner la mort. Vous ne voulez vraiment pas que cette cytokine circule dans votre corps . "
Il suggère que lorsqu'ils ont traité des cellules tumorales avec un anticorps qui cible l'IL-6, il a inhibé la croissance des cellules cancéreuses. La réduction des taux d'IL-6 pourrait donc aider les patients, ajoute-t-il.
Le potentiel de nouvelles façons de diagnostiquer le cancer de l'ovaire
Les chercheurs affirment que si leur travail aidera à identifier de meilleures cibles de traitement, cela pourrait également conduire à de nouvelles façons de diagnostiquer le cancer de l'ovaire.
Dr. Chandler dit que peut-être ils pourraient trouver un biomarqueur qui pourrait être utilisé pour dépister les femmes. Peut-être y a-t-il une protéine de surface cellulaire "en aval de l'ARID1A", suggère-t-il, ajoutant que:
"Actuellement, au moment où les femmes découvrent qu'elles ont un carcinome ovarien à cellules claires, il est généralement trop tard. Si nous pouvons le trouver plus tôt, nous aurons beaucoup plus de chance de traiter les patients avec succès."
L'étude a été financée par les National Institutes of Health, avec un soutien supplémentaire de l'ACS et du Ovaria Cancer Research Fund.
En mars 2014, Nouvelles médicales aujourd'hui appris comment les scientifiques ont réalisé une autre percée en trouvant la cause génétique d'un cancer de l'ovaire rare et agressif qui frappe le plus souvent les filles et les jeunes femmes.
Dans cette étude - qui utilisait des techniques génomiques révolutionnaires - l’équipe internationale a trouvé plusieurs liens forts entre une mutation du gène SMARCA4 et une grande majorité de patients atteints de carcinome à petites cellules de type ovarien, hypercalcémique (SCCOHT).
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