Nouvel opioïde aussi efficace que la morphine, sans effets secondaires

Les opioïdes sont parmi les analgésiques les plus couramment prescrits aux États-Unis et ils sont aussi les plus mortels. chaque jour, 78 Américains meurent d'une surdose d'opioïdes. Maintenant, les scientifiques ont développé une forme plus sûre du médicament, qui, selon eux, pourrait réduire le nombre de surdoses et lutter contre la dépendance.
Les chercheurs disent qu'un opioïde plus sûr pourrait être dans les cartes.

Dans une étude publiée dans la revue La natureLes chercheurs révèlent comment ils ont déchiffré la structure atomique du "récepteur morphinique" dans le cerveau pour créer un composé médicamenteux qui bloque la douleur tout autant que la morphine, mais sans les effets secondaires néfastes pouvant conduire à la mort du patient.

Qui plus est, selon l'équipe - contrairement aux opioïdes actuels - le composé n'active pas la région de la récompense du cerveau et peut donc réduire la dépendance.

Les opioïdes sont utilisés pour le traitement des douleurs modérées à sévères. Ils travaillent en se fixant sur des protéines appelées récepteurs opioïdes, ce qui réduit la perception de la douleur.

Les classes communes d'opioïdes comprennent l'hydrocodone (Vicodin), l'oxycodone (OxyContin, Percocet) et la morphine (Kadian, Avinza).

Selon les Centres de contrôle et de prévention des maladies (CDC), entre 1999 et 2014, les ventes d’opioïdes sur ordonnance aux États-Unis ont presque quadruplé. Cependant, au cours de la même période, la quantité de douleur signalée par les Américains n'a pas augmenté.

Parallèlement à la flambée des ventes de médicaments opioïdes, on a enregistré une augmentation similaire du nombre de décès liés aux opioïdes sur ordonnance; entre 2000 et 2014, les drogues ont causé près d’un demi-million de décès aux États-Unis.

Cela a suscité beaucoup d'inquiétude chez les professionnels de la santé et, au début de cette année, la CDC a publié de nouvelles lignes directrices sur la prescription pour aider à lutter contre ce que l'on appelle "l'épidémie d'opioïdes".

Mais cette nouvelle étude pourrait-elle offrir un moyen de lutter contre cette épidémie à sa racine?

Créer un nouvel opioïde à partir de zéro

Malgré les méfaits associés aux opioïdes, il ne fait aucun doute que les médicaments présentent des avantages importants pour de nombreux patients souffrant de douleurs modérées à sévères.

"La médecine transformée par la morphine", note Brian Shoichet, co-auteur principal, Ph.D., professeur de chimie pharmaceutique à l'Ecole de pharmacie de l'Université de Californie à San Francisco (UCSF).

"Il y a tellement de procédures médicales que nous pouvons faire maintenant, car nous savons que nous pouvons contrôler la douleur par la suite. Mais c'est évidemment dangereux aussi. Les gens cherchent depuis des décennies un remplacement plus sûr des opioïdes standard", ajoute-t-il.

Selon M. Shoichet, les scientifiques ont déjà tenté de modifier la structure de la morphine elle-même pour tenter de supprimer ses effets secondaires néfastes, tout en maintenant ses effets analgésiques.

Plutôt que d'essayer de modifier la structure de la morphine, les chercheurs de la nouvelle étude ont examiné comment ils pouvaient développer un nouvel opioïde à partir de zéro en utilisant des informations sur la structure du récepteur morphinique du cerveau, le récepteur opioïde mu.

Le co-auteur principal, le Dr Brian Koblika, de l'école de médecine de l'université de Stanford, a décrypté la structure atomique de ce récepteur en 2012.

"Avec les formes traditionnelles de découverte de médicaments, vous êtes enfermé dans une petite boîte chimique", explique Shoichet. "Mais quand vous commencez avec la structure du récepteur que vous souhaitez cibler, vous pouvez éliminer toutes ces contraintes. Vous êtes en mesure d'imaginer toutes sortes de choses auxquelles vous ne pouviez même pas penser avant."

PZM21 n'a causé aucun problème respiratoire, la constipation chez la souris

Pour leur étude, les chercheurs ont combiné les informations structurelles du récepteur aux opioïdes mu avec une technique de calcul appelée «amarrage moléculaire».

Cela a permis à l'équipe de mener environ 4 000 milliards d'expériences virtuelles, simulant comment plus de 3 millions de molécules pourraient s'adapter à la structure du récepteur opioïde mu et l'activer.

Plus précisément, les chercheurs ont recherché des molécules qui se lient au récepteur et activent la signalisation des protéines G pour réduire la perception de la douleur, mais n'activent pas la bêta-arrestine2, une protéine responsable des problèmes respiratoires et de la constipation associée à l'utilisation d'opioïdes.

Les chercheurs ont identifié 23 molécules prometteuses et, en augmentant l’efficacité chimique de ces molécules de 1 000 fois, elles ont découvert que le candidat le plus efficace était une fois qu’elles appelaient PZM21.

Ensuite, les chercheurs ont testé PZM21 dans des expériences de laboratoire et des modèles de souris. Ils ont découvert que la molécule était capable de cibler le récepteur mu-opioïde pour réduire la douleur tout en étant aussi efficace que la morphine, mais elle ne provoquait pas de problèmes respiratoires et de constipation.

Ils ont également découvert que la molécule visait principalement les circuits opioïdes dans le cerveau pour soulager la douleur, avec peu d’effet sur les récepteurs opioïdes de la moelle épinière. Selon l'équipe, aucun autre opioïde n'a une telle spécificité.

Comportement addictif réduit chez la souris

De plus, des expériences sur des souris ont révélé que PZM21 ne stimulait pas les voies dopaminergiques dans le cerveau, des systèmes de récompense connus pour alimenter la dépendance.

Dans des expériences comportementales, l'équipe a constaté que les souris n'augmentaient pas leur temps passé dans des chambres où elles avaient déjà reçu du PZM21 auparavant; Cela n'aurait pas été le cas si les souris étaient dépendantes de la drogue.

"Nous n'avons pas montré que cela est vraiment non addictif", note Shoichet. "À ce stade, nous venons de montrer que les souris ne semblent pas motivées pour rechercher le médicament."

Bien que des recherches supplémentaires soient nécessaires pour établir l'innocuité et l'efficacité de PZM21 chez l'homme, ainsi que pour déterminer si elle pourrait réduire la dépendance, les chercheurs pensent qu'ils sont en bonne voie pour développer un médicament capable de lutter contre l'épidémie d'opioïdes.

Les chercheurs concluent:

"Contrairement à la morphine, PZM21 est plus efficace pour la composante affective de l’analgésie que pour l’élément réflexif et est dépourvue à la fois de dépression respiratoire et d’activité de renforcement analogue à la morphine chez les souris à doses équianalgésiques.

Le PZM21 sert donc à la fois de sonde permettant de démêler la signalisation [des récepteurs opioïdes] et un plomb thérapeutique dépourvu de nombreux effets secondaires des opioïdes actuels. "

Lisez à propos d'une étude qui suggère que 20% des patients à qui l'on prescrit des opioïdes les partagent avec d'autres.

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