De nouvelles petites molécules ciblent la mutation dans la SLA et une forme de démence

Pour la première fois, les chercheurs ont réussi à élaborer une stratégie ciblant une mutation génétique spécifique causant la sclérose latérale amyotrophique et un type de démence. Et la bonne nouvelle est que leurs résultats montrent qu'il est possible de traiter un grand nombre de patients atteints de ces deux maladies.
La SLA et la FTD impliquent toutes deux une dégénérescence des neurones dans le cerveau.

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) - également connue sous le nom de maladie de Lou Gehrig - a récemment fait son apparition dans les médias et les médias sociaux. Le «défi du seau de glace» - dans lequel des personnes désignées jettent de l'eau glacée sur eux-mêmes dans une vidéo pour recueillir des fonds pour la maladie - comprenait des célébrités telles que Martha Stewart, Matt Lauer et Lance Bass.

La SLA est une maladie neurodégénérative progressive qui affecte les cellules nerveuses du cerveau et de la moelle épinière. Avec cette maladie, un individu perd progressivement une action musculaire volontaire et peut éventuellement devenir complètement paralysée.

La démence frontotemporale (DFT) est similaire, en ce sens qu'elle est également une maladie neurodégénérative par laquelle les neurones des lobes frontaux du cerveau sont détruits.

Les deux maladies impliquent une mutation dans un gène appelé C90RF72, qui implique une expansion répétée - une séquence génétique répétitive plus longue que d'habitude. L'effet résultant est que des brins d'ARN anormaux sont formés et que des "protéines c9RAN" toxiques sont produites.

Les chercheurs des campus de Floride du Scripps Research Institute (TSRI) et de la Mayo Clinic ont mis au point des médicaments candidats à petites molécules et ont montré comment ils interfèrent avec la protéine anormale impliquée dans les deux maladies.

L'auteur principal, le professeur Matthew Disney, de l'IRST, déclare:

"Nos petites molécules ciblent un défaut génétique qui est de loin la principale cause de la SLA familiale et, si vous avez ce défaut, vous êtes assuré d’avoir la SLA ou la DFT. Nos résultats montrent pour la première fois que cette mutation -molécule médicament candidat peut inhiber la traduction des protéines toxiques. "

Il ajoute que leurs conclusions établissent qu '"il pourrait être possible de traiter un grand nombre de ces patients, mais ceci n'est que le début de ces études et des investigations supplémentaires doivent être menées".

Les résultats de leur étude sont publiés dans la revue Neurone.

De nouveaux composés ont réduit les protéines toxiques de près de 50%

À titre d'exemple de collaboration, les chercheurs de l'IRST ont d'abord conçu trois médicaments candidats à petites molécules qui réduisaient la traduction de l'ARN ou la création de protéines toxiques dans une culture cellulaire. Ensuite, l'équipe Mayo a créé les modèles cellulaires dérivés des patients dans lesquels ils pouvaient tester les composés et le biomarqueur pour observer l'activité du composé.

• Les symptômes précoces comprennent une faiblesse musculaire impliquant les bras, les jambes, la parole, la déglutition ou la respiration
• Environ 5 600 personnes aux États-Unis reçoivent un diagnostic de SLA chaque année
• Environ 20% des personnes atteintes de SLA vivent 5 ans ou plus et jusqu'à 10% survivront plus de 10 ans, même si l'espérance de vie moyenne d'un patient atteint de SLA est de 2 à 5 ans après le diagnostic.

Les deux équipes ont ensuite travaillé en tandem pour montrer que l'agent principal ciblait l'ARN toxique en se liant et en bloquant sa capacité à se mélanger à d'autres protéines importantes.

L'équipe a découvert que deux des trois composés diminuaient considérablement les taux de protéines toxiques, découvrant finalement que la dose la plus élevée réduisait la protéine toxique de près de 50%.

En outre, ils ont constaté que les protéines toxiques c9RAN peuvent être mesurées dans le liquide céphalorachidien des patients atteints de SLA. Des recherches plus poussées révéleront si la même chose est vraie pour les patients atteints de FTD.

"Une diminution des taux de protéines toxiques dans le liquide céphalo-rachidien en réponse à un traitement démontrerait que le médicament est efficace", explique le co-auteur principal, le professeur Leonard Petrucelli de la clinique Mayo.

Il ajoute que, même si des études supplémentaires doivent être menées, "cette découverte suggère que ces protéines peuvent fournir un moyen direct de mesurer la réponse d'un patient à des médicaments expérimentaux ciblant l'ARN anormal".

Parler avec Nouvelles médicales aujourd'hui, Le professeur Disney a déclaré que son équipe et lui-même "mènent ensemble des études de suivi pour développer davantage le composé afin d’améliorer la puissance, la sélectivité et la bioactivité". Il a ajouté qu'ils effectuent également des études sur les animaux pour le développement pré-clinique.

"Beaucoup de travail reste à faire. Mais les premiers résultats semblent prometteurs", nous a-t-il dit.

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