Nouveau traitement contre le cancer du sein résistant aux médicaments

Les chercheurs qui étudient la manière dont le cancer du sein HER2-positif devient résistant au traitement ont fait une découverte surprenante concernant le développement de cette résistance. Cependant, ils ont peut-être également découvert un moyen d'empêcher cette résistance de se manifester entièrement.
Le cancer du sein HER2-positif représente environ 15 à 20% de tous les diagnostics de cancer du sein.

L'étude, publiée dans Rapports de cellule révèle un nouveau traitement associant le médicament couramment utilisé, le lapatinib, et un nouveau médicament expérimental appelé inhibiteur de la bromodomaïne BET dont le rôle est de perturber l'expression de certains gènes.

Il a été démontré que les inhibiteurs de la bromodomaïne BET empêchent l'apparition d'une résistance au lapatinib dans les lignées cellulaires du cancer du sein HER2-positif humain.

"Les traitements combinés sont actuellement testés sur différents modèles murins de cancer du sein", explique l'auteur principal Gary Johnson, PhD. "Notre objectif est de créer un nouveau type de thérapie qui pourrait aider les oncologues à rendre la réponse au traitement plus durable et durable pour les patientes atteintes du cancer du sein."

Environ 15-20% des diagnostics de cancer du sein appartiennent au sous-type HER2-positif. Le traitement standard ne fonctionne bien que chez un tiers des patients atteints de cette forme de cancer, et même alors, la résistance se développe chez la plupart de ces patients.

C'est un problème typique rencontré par les traitements qui ciblent les protéines spécifiques des kinases qui sont essentielles aux activités cellulaires telles que le mouvement et la division, et qui entraînent également la croissance des tumeurs. Dans cette forme de cancer, HER2 est la principale kinase responsable de la croissance tumorale.

Le lapatinib agit en bloquant HER2, mais quand c'est le cas, les cellules cancéreuses utilisent d'autres kinases pour contourner le blocage. Le premier auteur de l'article, Tim Stuhlmiller, Ph.D., a cherché à déterminer l'activité des kinases dans un groupe de cellules et à évaluer ce qui se passait lorsque des cellules cancéreuses HER2-positives étaient traitées avec du lapatinib.

Chaque lignée cellulaire a développé une résistance au médicament, mais la manière dont cela s'est produit était surprenante. Stuhlmiller explique:

"C'était incroyable. Nous avons trouvé cette régulation massive massive de nombreuses kinases différentes qui pourraient réactiver la voie principale de signalisation HER2 ou la contourner complètement. En fait, nous avons découvert que près de 20% du profil d'expression génique de la cellule était traité les cellules avec du lapatinib. "

Les kinases qui ont répondu n'étaient pas les mêmes kinases de la lignée cellulaire à la lignée cellulaire, ce qui suggère qu'il existe diverses manières dont les cellules cancéreuses HER2-positives peuvent réagir et surmonter le blocage de HER2. L'implication d'un si grand nombre de kinases différentes est problématique pour les chercheurs essayant de développer des formes efficaces de traitement.

"Nous l'avons bloqué avant qu'il ne puisse arriver"

"En raison de problèmes de toxicité, vous ne pouvez inhiber toutes ces kinases qui pourraient aider les cellules cancéreuses à compenser un inhibiteur de HER2", explique Stuhlmiller. "Plus vous essayez d'utiliser de médicaments, plus les patients seront toxiques et plus la dose que les gens pourront tolérer sera faible."

Cependant, ce n'était pas la fin de l'histoire. Les chercheurs ont découvert qu’ils pouvaient utiliser un médicament totalement différent pour prévenir la réponse de la kinase au lapatinib avant même qu’elle ait commencé. Les inhibiteurs de la bromodomaine BET appartiennent à une nouvelle classe de médicaments qui ciblent les protéines impliquées dans la transcription des gènes - un processus qui conduit à la création d'enzymes telles que les kinases.

Les chercheurs ont testé un certain nombre d'inhibiteurs de la bromodomaïne BET, l'un d'entre eux étant déjà utilisé dans des essais cliniques pour des médicaments destinés à traiter le cancer du sang et la leucémie. Au cours de ces tests, ils ont découvert que le médicament perturbait la transcription génique de nombreuses kinases impliquées dans la résistance.

Lorsqu'un inhibiteur du bromodomaine BET était associé au lapatinib, non seulement la kinase HER2 était bloquée, mais la réponse massive à la kinase observée auparavant ne se produisait pas, entraînant la mort des cellules cancéreuses.

"Nous l'avons bloqué avant que cela n'arrive", explique Stuhlmiller. "Dans les cinq lignées cellulaires que nous avons testées, il ne restait plus de cellules cancéreuses car la thérapie combinée bloquait leur croissance. Essentiellement, nous avons rendu l'activité du lapatinib durable."

Les chercheurs tentent maintenant de reproduire ces résultats dans des modèles animaux de cancer du sein HER2-positif. En outre, l'équipe étudie les effets des inhibiteurs de la bromodomaïne BET sur d'autres formes de cancer du sein, notamment le cancer du sein triple négatif, qui est notoirement difficile à traiter.

"Nous pensons que les médicaments ciblant les enzymes épigénétiques seront la clé pour empêcher la résistance enracinée dans la reprogrammation des kinomes, rendant ainsi durable l'action des inhibiteurs de kinases", concluent les auteurs. "Avec au moins quatre inhibiteurs de la bromodomaïne BET lors d'essais cliniques, il est possible de tester un inhibiteur de la bromodomaine BET pour bloquer les réponses adaptatives induites par les inhibiteurs de kinase."

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