Nouveau type de commutateur génique trouvé dans le champignon

De l'étude C. albicansLes scientifiques américains ont découvert un nouveau type surprenant de changement de gène qui semble remettre en cause les croyances selon lesquelles nous avons découvert la plupart des connaissances sur les gènes et les mécanismes qui régissent leur comportement. Il suggère que plus de génome pourrait contenir un code pour réguler l'expression des gènes que ce que l'on pensait auparavant.
Alexander Johnson de l'Université de Californie à San Francisco (UCSF) et ses collègues écrivent sur leur découverte dans le numéro en ligne du 22 avril du Actes de l'Académie nationale des sciences.
Lorsque les scientifiques ont commencé à démêler l'ADN, il y avait une supposition que nous allions bientôt tout découvrir sur le comportement des gènes. Au début, on pensait que la carte de l'ADN pour fabriquer un organisme, le "génome", contenait toutes les instructions pour fabriquer les protéines qui fabriquaient l'organisme. Et une grande partie de ce contenu était contenue dans une très petite partie du génome, et le reste mystérieux tel qu'il était, était traité comme un ADN «indésirable».
Ensuite, nous avons découvert qu’il existe une autre couche d’informations génétiques héréditaires qui ne se trouve pas dans le génome, mais dans l’épigénome, qui contient des instructions sur la manière d’interpréter le code ADN du génome pour fabriquer des protéines. Et, surprise, une partie du code pour la fabrication des protéines de l'épigénome a été découverte pour se "cacher" dans l'ADN "indésirable".
Ainsi, nous avons compris, par exemple, que les quelque 23 000 gènes du génome humain présents dans toutes les cellules de notre corps sont exprimés différemment dans différents tissus et organes en fonction des instructions de régulation des gènes contenues dans l’épigénome. Les instructions sont conservées sous la forme de différents ensembles et combinaisons de facteurs de transcription.
Maintenant, nous savons également que les changements dans ces composants transcriptionnels peuvent conduire à des maladies et qu'une source majeure de diversité sur notre planète est due au recâblage progressif des circuits transcriptionnels sur des échelles de temps évolutives.
Un moyen utile d'étudier les facteurs de transcription consiste à observer des organismes unicellulaires tels que Candida albicans. Cette espèce de champignon réside généralement sans causer de maladie dans l'intestin des humains et d'autres animaux à sang chaud. Mais il peut aussi parfois se manifester comme l'agent pathogène humain le plus répandu, causant une variété d'infections cutanées et des tissus mous chez les personnes en bonne santé, et des maladies plus graves chez les personnes dont le système immunitaire est affaibli.
La contribution de la connaissance de la flore intestinale à notre compréhension de la maladie humaine a été récemment mise en perspective dans une étude qui a montré à quel point les gènes de la flore intestinale pouvaient éclipser le génome humain.
En étudiant les spécificités de C. albicans Les scientifiques peuvent observer comment les modifications des circuits de transcription entraînent des différences d'apparence et de comportement chez la même espèce.
Un laboratoire qui a étudié C. albicans pendant un moment, c'est celui d’Alexander Johnson et de son équipe à l’UCSF. Ils étudient comment le champignon interagit avec les cellules hôtes, d'autres microbes dans l'intestin et comment ses circuits de transcription l'ont adapté à l'hôte.

Une caractéristique qui les intéresse particulièrement est un processus appelé "commutation opaque en blanc", qui semble être un mécanisme important pour C. albicans'capacité de survivre chez l'hôte mammifère. Cette commutation, contrôlée par l'épigénome, produit deux types distincts de cellules du même génome. Chaque type de cellule est préservé pendant plusieurs générations, jusqu’à environ toutes les 10 000 générations lorsque la commutation aléatoire se produit. Les types sont également différents, expriment des gènes différents et préfèrent différents types de tissus hôtes.
Outre l'étude des caractéristiques individuelles des deux types de cellules, Johnson et ses collègues ont également étudié le mécanisme de commutation lui-même.
Lke autres, ils savaient déjà que cinq facteurs de transcription régulent la commutation opaque blanche. Mais quand ils ont creusé plus profondément, ils en ont trouvé un qu'ils ont appelé Wor3 (régulateur blanc opaque-3), qui semblait très différent, et c'est le sujet de leur dernière étude.
Ils ont trouvé Wor3 en recherchant des gènes exprimés uniquement dans des cellules opaques mais contenant une séquence d'ADN à laquelle pouvait adhérer l'un des cinq facteurs de transcription connus (les facteurs de transcription, qui sont essentiellement des protéines, agissent en se liant à une partie spécifique du génome, une séquence particulière d'ADN).
Dans leur étude, ils expliquent comment ils ont trouvé que mettre Wor3 dans des cellules blanches les rendaient opaques, et quand ils les supprimaient, les cellules opaques restaient opaques, même à des températures qui les rendraient normalement blanches.
"Nous démontrons que la surexpression ectopique de Wor3 entraîne la conversion de masse des globules blancs en cellules opaques et que la délétion de WOR3 affecte la stabilité des cellules opaques aux températures physiologiques", écrivent-ils.

Mais peut-être la chose la plus remarquable qu’ils ont découverte est que Wor3 a très probablement évolué très récemment par rapport à la plupart des autres facteurs de transcription.
"Les analyses bioinformatiques indiquent que la famille Wor3 est apparue plus récemment au cours de l'évolution que la plupart des domaines de liaison à l'ADN précédemment décrits; elle se limite à un petit nombre de champignons comprenant les principaux agents pathogènes fongiques de l'homme".
Peut-être y a-t-il encore plus de familles de facteurs de transcription récemment développés à découvrir, ajouter du poids à l'idée que plus du génome est en train de coder pour l'épigénome que nous pensions auparavant:
"Ces observations montrent que les nouvelles familles de protéines de liaison à l'ADN spécifiques à une séquence peuvent être restreintes à de petits clades et suggèrent que les annotations actuelles - qui reposent sur une conservation profonde - sous-estiment la fraction des gènes codant pour les régulateurs transcriptionnels."
Un message important à retenir de cette étude est qu'il semblerait qu'il y ait encore de nouvelles choses à découvrir et à nous surprendre au sujet des gènes et de leur réglementation, et nous ne devrions jamais présumer que nous savons tout, même si ces connaissances sont vastes.
Écrit par Catharine Paddock PhD

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