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Maladie de Parkinson: la production de neurones dopaminergiques à partir de cellules souches se rapproche

Les thérapies à base de cellules souches pour les troubles cérébraux comme la maladie de Parkinson évoluent rapidement vers des essais cliniques. Cependant, avant que ces traitements ne puissent quitter le laboratoire, il est extrêmement important de pouvoir produire systématiquement des cellules souches de haute qualité à transplanter chez les patients. Maintenant, des scientifiques suédois ont identifié des points de vue - ainsi qu'un ensemble de marqueurs - qui devraient aider à contrôler la qualité des cellules souches conçues pour une utilisation clinique dans la maladie de Parkinson.
La nouvelle recherche devrait permettre d'affiner les méthodes d'ingénierie et de transplantation de cellules souches avant de procéder à des essais cliniques sur la maladie de Parkinson.

Les chercheurs - y compris des équipes de l’Université de Lund et de l’Institut Karolinska de Stockholm - présentent leurs travaux dans deux études connexes publiées dans la revue. Cellule Cellulaire.

Dans une étude, les chercheurs examinent de plus près les voies moléculaires impliquées dans le processus, d'une cellule souche à un neurone dopaminergique. Dans l'autre étude, ils découvrent certaines caractéristiques clés du développement des cellules dopaminergiques et ce qui rend ces cellules différentes des autres neurones similaires et voisins.

Les résultats devraient aider à affiner l'ingénierie des cellules souches pour produire des populations pures de neurones dopaminergiques de haute qualité.

La maladie de Parkinson est une maladie cérébrale progressive qui affecte le mouvement. Les symptômes incluent: des tremblements dans les mains, les membres, la mâchoire et le visage; rigidité musculaire; altération de la posture, de l'équilibre et de la démarche; et problèmes de parole.

La maladie affecte principalement les cellules cérébrales productrices de dopamine ou les neurones dans une partie du cerveau appelée substance noire. Au fur et à mesure que la maladie progresse, ces cellules vitales fonctionnent mal et meurent, entraînant une diminution de la dopamine, un messager chimique essentiel au contrôle des mouvements.

La nécessité d'affiner l'ingénierie des cellules souches

Comme la population de cellules dopaminergiques du cerveau diminue, elles ne sont pas remplacées. Un grand espoir est que l'ingénierie des cellules souches puisse offrir un moyen de transplanter un pool de cellules progénitrices dans le cerveau des patients afin qu'elles puissent fournir de nouvelles réserves de cellules dopaminergiques.

Faits en bref sur la maladie de Parkinson
  • Environ 1 million d'Américains ont la maladie de Parkinson
  • Les hommes sont 1,5 fois plus susceptibles de souffrir de la maladie de Parkinson que les femmes
  • Le coût total de la maladie de Parkinson aux États-Unis, y compris le traitement, les prestations de sécurité sociale et la perte de revenus, est estimé à près de 25 milliards de dollars par an.

En savoir plus sur la maladie de Parkinson

En fait, l’une des équipes à l’origine des nouvelles études pensait avoir été très proche d’une telle solution. Dans une étude novatrice publiée en 2014, ils ont montré comment il est possible de fabriquer des cellules dopaminergiques à partir de cellules souches embryonnaires et de les transplanter dans le cerveau de rats atteints de la maladie de Parkinson pour remplacer les cellules perdues.

Malin Parmar, professeur à la faculté de médecine de Lund, a dirigé l'étude précédente et est également l'un des leaders de la nouvelle recherche. Elle explique le retard inattendu qui a suivi leurs grands espoirs dès la première percée:

"Dans nos évaluations précliniques de neurones dopaminergiques dérivés de cellules souches, nous avons constaté que les résultats obtenus avec des modèles animaux variaient considérablement, même si les cellules étaient très similaires au moment de la transplantation. Cela a été frustrant et protocoles cliniques de production cellulaire. "

Dans l'un des articles, les chercheurs expliquent comment une complication particulière de l'utilisation de cellules souches pour traiter des maladies du cerveau telles que la maladie de Parkinson est que vous ne pouvez pas simplement produire une population de cellules dopaminergiques actives dans un plat et les transplanter dans le cerveau.

Alors que certains traitements à base de cellules souches - tels que ceux soumis à l'essai pour le traitement de la dégénérescence maculaire - peuvent utiliser des cellules complètement matures en laboratoire, comme les maladies du Parkinson, il faut implanter des cellules immatures qui ne font que se différencier transplanté dans le cerveau.

Des modèles animaux de la maladie de Parkinson et d'autres maladies du cerveau montrent qu'il peut falloir des mois pour que les cellules mûrissent et commencent à fonctionner correctement après la greffe.

Assurer la qualité des cellules souches avant la greffe

Le défi consiste à savoir comment s'assurer que les cellules sont de bonne qualité avant la transplantation, car il sera très difficile de surveiller leur développement une fois qu'elles seront dans le cerveau.

Dans la première étude, les chercheurs ont utilisé des techniques modernes d’expression génique mondiale et entrepris des expériences sur plus de 30 lots de progéniteurs dérivés de cellules souches embryonnaires humaines (CSEh) greffées pour examiner les marqueurs prédictifs du rendement en cellules dopaminergiques de haute qualité.

Ils ont constaté que bon nombre des marqueurs couramment utilisés ne permettaient pas de prédire avec précision le rendement des cellules dopaminergiques matures souhaitées après une transplantation dans des cerveaux d'animaux vivants. Au lieu de cela, ils ont identifié un ensemble spécifique de marqueurs offrant un pouvoir prédictif beaucoup plus élevé.

"En utilisant ces marqueurs, nous avons développé un protocole de différenciation des bonnes pratiques de fabrication (BPF) pour la production hautement efficace et reproductible de progéniteurs de dopamine transplantables à partir de CSEh", notent les auteurs.

Dans la deuxième étude, les chercheurs ont entrepris - en utilisant des techniques de séquençage de l'ARN monocellulaire à l'échelle du transcriptome - une étude détaillée de la manière dont les cellules dopaminergiques se développent dans le cerveau des souris.

Entre autres choses, ils ont trouvé un marqueur capable de distinguer les cellules dopaminergiques en développement et les autres cellules voisines similaires. Ils suggèrent que cela devrait permettre d'affiner les méthodes actuelles d'ingénierie des cellules souches pour augmenter la proportion de cellules précurseurs de dopamine souhaitées. La conclusion, concluent-ils, devrait «avoir des implications importantes pour la thérapie de remplacement cellulaire» dans la maladie de Parkinson.

"Nous avons identifié un ensemble spécifique de marqueurs en corrélation avec le rendement dopaminergique élevé et la fonction du greffon après une transplantation dans des modèles animaux de la maladie de Parkinson.Guidés par ces informations, nous avons développé des méthodes plus efficaces et plus précises pour la production de cellules dopaminergiques à usage clinique de manière reproductible. "

Premier auteur Dr. Agnete Kirkeby, Université de Lund

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