Inhibiteurs de la PARP pour les cancers du sein, de l'ovaire et d'autres cancers

Certains laboratoires d'analyse à base de cellules ont exploré la biologie des inhibiteurs de la PARP, seuls ou combinés, dans des micro-spéroïdes (microclusters) de culture primaire de tumeurs humaines, dans des cancers du sein, des ovaires et autres. Dans ces enquêtes, le laboratoire applique la plate-forme de profilage fonctionnelle pour comprendre comment les inhibiteurs de la PARP améliorent les effets des associations médicamenteuses et médicamenteuses.
Comme on l'a vu avec les inhibiteurs de la PARP, les mutations fonctionnent avec d'autres protéines. Les gènes ne fonctionnent pas seuls dans la cellule, mais dans un réseau complexe d’interactions.
À ce jour, un laboratoire a observé une bonne activité pour les inhibiteurs de la PARP en tant qu’agents uniques chez les patients porteurs du gène BRCA1 et chez certains patients triple négatifs. Des travaux sont en cours avec ces patients porteurs du gène BRCA1 et d'autres types de tumeurs pour lesquels les inhibiteurs de la PARP pourraient s'avérer utiles à l'avenir. Les inhibiteurs de la PARP s'avèrent très utiles.
Le 3 avril, le Dr Robert Nagourney, directeur médical de Rational Therapeutics et professeur de pharmacologie à l’Université de Californie à Irvine School of Medicine, tiendra une session d’affiches lors de la 102ème réunion annuelle de l’Association américaine pour la recherche sur le cancer (AACR) à Orlando, en Floride, sur les découvertes les plus récentes sur de nouveaux composés ciblant deux voies parallèles dans les cellules cancéreuses.
Le Dr Nagourney présentera les résultats de l'analyse fonctionnelle avec les inhibiteurs mTOR / P13K et MEK / ERK, BEZ235 et AZD6244, seuls ou en combinaison dans des micro-sphéroïdes de culture primaire de tumeurs humaines (microclusters): exploration du ciblage des voies horizontales. Bien que les profils de chaque médicament seuls soient intéressants, les profils des médicaments en association sont encore meilleurs.
Le phénomène de diaphonie définit un mécanisme d’échappement par lequel les cellules cancéreuses bloquées par un passage trouvent une seconde. Lorsque les thérapeutes cliniques ont la capacité de bloquer plus d'une voie, la cellule cancéreuse est piégée et meurt souvent.
C'est ce qui a été observé avec ces combinaisons d'inhibiteurs en duel.
Ce qui est intéressant, c'est le fait que les activités recoupent les types de tumeurs. Les mélanomes, les cancers du côlon et les cancers du poumon semblent avoir une propension similaire à suivre ces voies. Encore une fois, nous constatons que la biologie du cancer est non linéaire.
De plus, les cancers partagent des voies à travers les types de tumeurs, des voies qui pourraient ne pas sembler intuitivement apparentées. C'est la beauté de la plate-forme de profilage fonctionnelle basée sur les cellules. Il permet l'exploration de médicaments et de combinaisons auxquels la plupart des oncologues ne penseraient pas.
Ce sont ces explorations contre-intuitives qui mèneront probablement à des avancées significatives.
Le profilage fonctionnel mesure les signaux biologiques plutôt que les indicateurs de l'ADN, ce qui joue un rôle important dans la sélection des médicaments contre le cancer et constitue manifestement des données plus importantes et plus convaincantes actuellement générées par les analyses d'ADN.
Les résultats de leurs recherches confirment la pertinence clinique du ciblage des voies MEK / ERK et PI3K / mTOR et, plus important encore, suggèrent que l'inhibition de la voie «double» (horizontale) est une stratégie productive pour le développement clinique ultérieur. Des profils spécifiques à la maladie et la dépendance vis-à-vis de la séquence sont à l'étude et seront rapportés.
La plupart des tumeurs solides révèlent des interactions complexes entre les voies du signal qui se croisent aux points communs. Pour examiner le potentiel clinique de BEZ235 et AZD6244 - inhibiteurs des voies PI3K et MEK / ERK - ils ont appliqué l'analyse de la fonction cellulaire de la mort cellulaire programmée à des micro-sphéroïdes tumoraux (microclusters) isolés chez 24 patients. Les médicaments ont été testés seuls et en combinaison.
Selon le chercheur, le professeur Alan Ashworth, directeur du Centre de recherche sur le cancer du sein Breaktrhough Breast à Londres, les gènes BRCA1 et BRCA2 sont impliqués dans une voie de réparation des ruptures d’ADN double brin très proches les unes des autres. Un mécanisme complexe appelé recombinaison homologue fixe certaines de ces cassures double brin, et BRCA2 et BRCA1 sont critiques pour la recombinaison homologue.
Le PARP est une enzyme très active impliquée dans la réparation des cassures simple-brin de l'ADN ou des bases modifiées. Il se lie aux dommages de l'ADN et ajoute plusieurs molécules de sucre à l'ADN, qui agissent comme une balise pour recruter d'autres composants de la réparation de l'ADN.
Les travaux émergents sur les dosages (taux de PARP en corrélation avec la réponse aux inhibiteurs de la PARP) ont montré une assez bonne réponse avec les inhibiteurs de la PARP en monothérapie chez les patients BRCA1 positifs et chez certains patients triple négatifs. Il y a eu quelques résultats combinant les inhbiteurs PARP avec des alkylateurs de moutarde, des platines et des combinaisons de médicaments pour optimiser les combinaisons d'inhibiteurs de PARP.
Ces molécules ont également fait l’objet d’investigations par analyse fonctionnelle en laboratoire du Dr Nagourney. Comme cela sera rapporté dans les Actes de l'American Society of Clinical Oncology, le Dr Nagourney a trouvé une activité pour Olaparnib et Iniparib, chez des patients porteurs d'une mutation BRCA et chez certains patients atteints d'un cancer du sein triple négatif. C'est un domaine d'investigation fertile et une application très informative des analyses microsphéroïdales de tumeurs humaines.
Source: Robert A. Nagourney, Paula Bernard, Federico Francisco, Ryan Wexler, Steve Evans, Rational Therapeutics, Long Beach, Californie. Compte rendu de l'AACR - Volume 52 - Avril 2011.
Ecrit par: Gregory D. Pawelski, Pennsylvanie, Etats-Unis

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