Percée de la schizophrénie: des scientifiques éclairent la cause biologique

Qu'est-ce qui cause la schizophrénie? C'est une question qui a mis au défi les scientifiques depuis que le trouble a été identifié il y a presque 130 ans. Maintenant, pour la première fois, les chercheurs ont mis en lumière l'origine biologique de la maladie.
Les chercheurs ont découvert que les variantes du gène C4 - représentées en vert - jouent un rôle clé dans le développement de la schizophrénie.
Crédit image: Heather de Rivera / McCarroll

Dans ce qui a été salué comme une «percée» dans la recherche sur la schizophrénie, des scientifiques de la Harvard Medical School, du Broad Institute et de Boston Children ont découvert comment un gène appelé complément 4 (C4) joue un rôle clé dans le développement .

L'équipe de recherche - y compris l'auteur principal Steven McCarroll, professeur agrégé de génétique et directeur de la génétique au Stanley Center de Harvard - affirme que leurs résultats pourraient contribuer au développement de nouveaux traitements et stratégies préventives indispensables pour la schizophrénie.

La schizophrénie est un trouble mental caractérisé par des hallucinations, des délires, des processus de pensée dysfonctionnels et des mouvements du corps agités.

On estime qu'environ 21 millions de personnes à travers le monde souffrent de schizophrénie et que l'apparition des symptômes est la plus fréquente à la fin de l'adolescence ou au début de l'âge adulte.

La maladie a été découverte pour la première fois par le psychiatre allemand Dr. Emile Kraepelin en 1887, bien que le terme "schizophrénie" n'ait été utilisé qu'en 1910 par le psychiatre suisse Paul Eugène Bleuler. Le nom vient des mots grecs "schizo" (split) et "phren" (mental), alimentant le mythe selon lequel les personnes atteintes de schizophrénie ont des personnalités divisées; ce n'est pas le cas.

Comprendre les racines génétiques de la schizophrénie

Dans les années qui ont suivi la découverte de la schizophrénie, les chercheurs ont travaillé dur pour déterminer les mécanismes biologiques sous-jacents à l'origine de la maladie.

Le manque de compréhension dans ce domaine a entravé la découverte d’un traitement curatif ou de stratégies préventives contre la schizophrénie; les traitements actuels - tels que les médicaments antipsychotiques - ne peuvent se concentrer que sur l'élimination des symptômes.

De plus en plus, les chercheurs ont examiné comment la schizophrénie pouvait être causée par des facteurs génétiques, en sachant que le trouble était héréditaire. En juillet 2014, le groupe de travail sur la schizophrénie du Consortium de psychiatrie psychiatrique - comprenant des chercheurs du Stanley Center - a identifié plus de 100 zones du génome humain liées à ce trouble.

Maintenant, McCarroll et ses collègues se sont appuyés sur ces résultats pour identifier un gène spécifique qui semble être le plus associé au risque de schizophrénie. Ce gène est C4, qui est déjà connu pour jouer un rôle clé dans le système immunitaire, en alertant les cellules immunitaires contre les agents pathogènes qui doivent être détruits.

Structures C4 spécifiques liées au risque accru de schizophrénie

Pour leur étude, récemment publiée dans la revue La natureL'équipe s'est efforcée de mieux comprendre le fonctionnement du C4 dans le cerveau.

McCarroll et son collègue Aswin Sekar, étudiant en médecine / doctorat à la faculté de médecine de Harvard, ont créé une nouvelle technique moléculaire permettant à l’équipe de caractériser la structure du gène C4 dans les échantillons d’ADN de plus de 65 000 individus. et 36 000 non.

De plus, les chercheurs ont analysé l'activité de C4 dans près de 700 échantillons de cerveau post-mortem.

Les chercheurs expliquent que les gènes C4 présentent une variabilité importante dans leur structure, ce qui signifie que le nombre de copies et de variants du gène peut différer d’une personne à l’autre. Cela ne se produit normalement pas avec la plupart des autres gènes, faisant de C4 un gène intéressant.

L’équipe a été surprise par leurs résultats; Ils ont découvert que des structures spécifiques du gène C4 pouvaient prédire l'activité du gène C4 dans le cerveau. De plus, ils ont découvert que certaines structures du gène C4 dans le cerveau entraînaient une expression accrue de formes particulières de C4 associées à un risque accru de schizophrénie.

Dans le détail, les chercheurs ont constaté que plus une structure du gène C4 conduisait à l'expression du variant C4A dans le cerveau, plus le risque de schizophrénie était élevé.

Synapses C4 «pruneaux» pour augmenter le risque de schizophrénie

Ensuite, l'équipe a cherché à mieux comprendre comment certaines structures des gènes C4 augmentent le risque de schizophrénie.

Les chercheurs ont adapté une technique de génétique moléculaire utilisée auparavant dans des modèles murins pour étudier la "taille" des synapses - les connexions entre les cellules cérébrales ou les neurones - et le rôle du C4 dans le système immunitaire.

En utilisant cette méthode adaptée pour voir quel rôle C4 joue dans le cerveau des souris, les chercheurs ont découvert que le gène est essentiel pour l’élagage synaptique - processus par lequel les synapses sont rationalisées.

Plus précisément, l'équipe a constaté que l'activité C4 était nécessaire pour qu'une protéine appelée C3 soit transférée sur les synapses, ce qui indique que les synapses devraient être élaguées.

En outre, les chercheurs ont constaté que plus l'activité C4 des cerveaux des souris était importante, plus ils étaient élagués pendant la maturation.

L'équipe affirme que leurs résultats pourraient expliquer pourquoi la schizophrénie a tendance à se développer à la fin de l'adolescence ou au début de l'âge adulte; Un élagage synaptique excessif provoqué par une activité accrue de C4 à ce moment peut déclencher l'apparition des symptômes.

Les résultats peuvent également expliquer pourquoi certaines personnes atteintes de schizophrénie ont un cortex cérébral plus mince avec moins de synapses.Le cortex cérébral est la couche externe du cerveau qui joue un rôle dans la mémoire, le langage, l'intelligence et la conscience.

Qui plus est, les chercheurs affirment que leurs résultats soutiennent la théorie selon laquelle les composants du système immunitaire jouent un rôle de développement dans le cerveau, au lieu de simplement aider à lutter contre l'infection.

"Les mêmes protéines font une chose à la périphérie pour l'immunité, et une autre chose dans le cerveau", dit McCarroll. "La nature réutilise les mêmes molécules pour des tâches différentes."

Un tournant décisif dans la lutte contre la maladie mentale

Bien que la recherche en soit à ses débuts, les résultats représentent sans aucun doute une percée dans la compréhension du développement de la schizophrénie.

Parler à The Washington Post, Steven Hyman, directeur du Stanley Center, a salué la recherche comme "l'étude mécaniste la plus importante sur la schizophrénie."

"Je suis croustillant, vieux, sceptique", at-il ajouté. "Mais je suis presque étonné par ces résultats."

Et ce n'est pas étonnant que les scientifiques soient si enthousiastes. découvrir que le gène C4 peut jouer un rôle clé dans le risque de schizophrénie d'une personne peut ouvrir la voie à des stratégies de prévention de la maladie.

"Cette découverte enrichit notre compréhension du système du complément dans le développement du cerveau et dans la maladie, et nous n’aurions pas pu faire ce saut sans la génétique", déclare Beth Stevens, co-auteur de l’étude du département de neurologie du Boston Children.

"Nous sommes loin d’avoir un traitement basé sur cela", ajoute-t-elle, "mais il est passionnant de penser qu’un jour, nous pourrons peut-être réduire le processus de taille chez certaines personnes et diminuer leurs risques."

Bruce Cuthbert, directeur par intérim de l’Institut national de la santé mentale (qui a contribué au financement de l’étude), commente les résultats:

"Cette étude marque un tournant décisif dans la lutte contre la maladie mentale. Parce que les origines moléculaires des maladies psychiatriques sont mal comprises, les sociétés pharmaceutiques s'efforcent de trouver de nouveaux traitements.

Cette étude change le jeu. Grâce à cette avancée génétique, nous pouvons enfin voir le potentiel de tests cliniques, de détection précoce, de nouveaux traitements et même de prévention. "

Ensuite, l'équipe espère créer des modèles de souris avec les variants C4 humains associés au risque de schizophrénie. Ils visent à en savoir plus sur la contribution de C4 à l'élagage synaptique et à déterminer si une telle taille peut jouer un rôle dans d'autres conditions neurologiques.

"Dans ce domaine de la science, notre rêve a été de trouver des mécanismes de la maladie qui conduisent à de nouveaux types de traitements", a déclaré McCarroll. "Ces résultats montrent qu'il est possible de passer des données génétiques à une nouvelle façon de penser sur la façon dont une maladie se développe - ce qui était grandement nécessaire."

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