Des scientifiques découvrent un commutateur d'horloge biologique

Les rythmes circadiens permettent à tous les êtres vivants de se coordonner avec le cycle quotidien, mais on ne comprend pas bien comment l’horloge biologique maintient une heure précise ou comment son dysfonctionnement affecte les personnes souffrant de troubles du sommeil. Maintenant, les scientifiques disent qu'un «phosphoswitch» moléculaire peut fournir la clé.
De nouveaux indices sur l’horloge biologique peuvent aider les personnes ayant des problèmes de sommeil.

Les chercheurs menés par le Dr David Virshup, de la Duke-NUS Graduate Medical School à Singapour, et Daniel Forger, PhD, de l’Université du Michigan à Ann Arbor, ont déclaré que la découverte de ce changement pourrait conduire à un traitement plus efficace du circadien. troubles du rythme causés par le décalage horaire, le travail posté ou les troubles métaboliques.

Les résultats sont publiés dans la revue Cellule Moléculaire.

Normalement, l'horloge circadienne est synchronisée avec le lever et le coucher du soleil, ce qui permet de dormir la nuit.

L'insensibilité relative de l'horloge aux changements de température mineurs l'empêche de tourner trop vite ou trop lentement lorsque les températures changent. La façon dont l'horloge compense les changements de température et maintient sa vitesse est un mystère.

Le commutateur moléculaire équilibre l'activité de la protéine PER2

Au cours des dernières décennies, les scientifiques ont découvert que l'une des protéines essentielles à la détermination du moment de l'horloge et du sommeil est la période2 (PER2).

Les résultats suggèrent qu'un commutateur moléculaire équilibre l'activité de PER2, en maintenant son accumulation et sa dégradation quotidiennes dans les délais. Les résultats clarifient la manière dont l'horloge s'adapte à diverses conditions telles que la température et les changements métaboliques.

• Pour éviter les problèmes de sommeil, se coucher et se lever à la même heure chaque jour
• Retirez tous les gadgets de l'environnement de sommeil et n'utilisez votre lit que pour dormir
• Dormez dans une pièce sombre et silencieuse, ni trop chaude ni trop froide.

En savoir plus sur l'insomnie

La stabilité de PER2 dépend d'un processus appelé phosphorylation, dans lequel des enzymes appelées kinases ajoutent un groupe phosphate à PER2 sur deux sites clés pour influencer la fonction de PER2.

Le niveau de PER2 augmente et diminue selon un schéma circadien pour contrôler le cycle veille-sommeil et d'autres comportements rythmiques. La phosphorylation agit comme un interrupteur qui augmente la stabilité ou la dégradation de PER2.

On pensait auparavant que le PER2 se dégradait de manière exponentielle, mais l’équipe a remarqué trois stades de dégradation: une désintégration initiale rapide, suivie d’une décroissance lente en plateau, puis d’une décroissance plus rapide à la fin.

Sur la base de cette découverte, ils ont développé un modèle mathématique de l’horloge circadienne. Le modèle prédit que les étapes initiales et finales de la désintégration rapide sont causées par la phosphorylation sur l’un des sites de liaison, alors que la deuxième étape de la désintégration de type plateau est provoquée par la phosphorylation sur l’autre site.

Le phosphoswitch semble être sensible aux fluctuations de température et aux signaux métaboliques et il ajuste la vitesse d'horloge selon les besoins. Parfois, l'horloge compense ou compense les changements de température. Un dysfonctionnement du phosphoswitch pourrait entraîner certains troubles du sommeil.

Habituellement, le taux de réaction biochimique augmente à mesure que la température augmente, ce qui signifie que la vitesse de l'horloge biologique doit augmenter si la température augmente.

Cependant, le phosphoswitch semble garantir que la dégradation de PER2 est plus lente à des températures plus élevées, conservant ainsi la vitesse de l'horloge biologique.

Aide aux personnes atteintes de troubles du sommeil

Le nouvel aperçu fournit une explication moléculaire des symptômes du trouble du sommeil avancé familial (FASP), un trouble qui fait que les gens dorment et se réveillent beaucoup plus tôt que la normale en raison des anomalies des fluctuations rythmiques quotidiennes des niveaux de PER2.

Des recherches antérieures ont montré que la FASP est causée par une mutation de PER2 qui empêche la phosphorylation par une kinase d'amorçage inconnue sur le site FASP. Les nouvelles découvertes signifient que cette mutation entraînerait moins de PER2 dans le second stade lent de la désintégration, entraînant une dégradation plus rapide de cette protéine et une accélération de l'horloge circadienne.

Dr. Virshup dit:

"Cette étude met en lumière l’un des plus grands mystères de l’horloge circadienne au cours des 60 dernières années et a contribué à expliquer certains des mécanismes de base qui régissent le timing de l’horloge. En utilisant à la fois l’analyse biochimique et la modélisation mathématique, nous avons démontré comment l'horloge circadienne de base maintient un cycle de 24 heures malgré les changements de température et les changements métaboliques. "

Les résultats pourraient mener à de nouvelles stratégies de traitement pour toute une gamme d’états liés à l’horloge circadienne. Le phosphoswitch fournit une cible médicamenteuse potentielle pour influencer le comportement de l'horloge circadienne et contrer les effets du décalage horaire, du travail posté et peut-être du trouble affectif saisonnier.

La recherche fournit également un modèle mathématique qui prédit avec précision le comportement de l'horloge dans différentes circonstances. Cela sera utile pour déterminer quand les médicaments doivent être administrés pour modifier les rythmes circadiens afin de maximiser l'efficacité.

Les chercheurs aimeraient que les futures études utilisent le nouveau modèle mathématique pour prédire la réponse de l'horloge aux médicaments qui modifient les rythmes.

La prochaine étape pour l'équipe consiste à tester leurs prédictions dans un modèle animal. Ils envisagent d'explorer davantage la façon dont les phosphatases, une enzyme présente dans l'organisme, et d'autres kinases pouvant jouer un rôle important dans la régulation de l'horloge circadienne. Leur hypothèse actuelle est que l’interaction de ces systèmes régulera le cycle du sommeil et de l’éveil.

Le Dr Virshup espère que la recherche mènera à «la mise au point de nouveaux médicaments qui élargiraient les options de traitement actuelles de la mélatonine, de la thérapie légère et comportementale, qui ne traitent pas toujours efficacement les symptômes chez les patients».

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