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Les scientifiques découvrent comment le sodium contrôle la signalisation des récepteurs opioïdes
Les chercheurs ont passé 40 ans à essayer de comprendre comment l'élément chimique sodium contrôle la signalisation des récepteurs opioïdes dans le cerveau - une classe de récepteurs jouant un rôle important dans les troubles de la douleur et les dépendances. Maintenant, des scientifiques du Scripps Research Institute et de l’Université de Caroline du Nord ont déclaré avoir finalement découvert ce mécanisme.
L'équipe de recherche, dirigée par le Dr Gustavo Fenalti du Scripps Research Institute (TSRI), a déclaré que leurs résultats pourraient mener au développement de nouveaux médicaments pour un éventail de pathologies liées au cerveau.
Les récepteurs opioïdes sont naturellement déclenchés par les neurotransmetteurs peptidiques - endorphines, dynorphines et enképhalines - dans le cerveau.
Les médicaments synthétiques et dérivés de plantes, tels que la morphine, la codéine, l'oxycodone et l'héroïne, peuvent également activer les récepteurs opioïdes en imitant les neurotransmetteurs peptidiques.
Les chercheurs affirment que la découverte de la façon dont le sodium contrôle les récepteurs opioïdes dans le cerveau pourrait mener à de nouveaux traitements pour des problèmes de santé liés au cerveau, tels que des troubles de l'humeur et de la douleur.
Au début des années 1970, des chercheurs de l'Université Johns Hopkins ont découvert que les ions sodium agissent comme un commutateur pour la signalisation des récepteurs opioïdes et que ces ions peuvent réduire l'interaction entre les peptides opioïdes et les médicaments imitant les récepteurs opioïdes.
Cependant, la manière dont les ions de sodium agissent effectivement n'est pas claire.
Selon les chercheurs, les récepteurs opioïdes ont été difficiles à étudier. Ils notent qu'ils sont "fragiles et fragiles" lorsqu'ils sont créés isolément, ce qui signifie qu'ils sont difficiles à analyser en utilisant la "méthode de mappage de structure" standard pour les grandes protéines - connue sous le nom de cristallographie aux rayons X.
Mais pour cette étude, dont les résultats ont récemment été publiés dans la revue La nature, l’équipe a créé une nouvelle version "stabilisée par fusion de protéines" d’un récepteur opioïde majeur dans le cerveau humain - le récepteur des opioïdes delta.
Ils ont formé des cristaux du nouveau récepteur et, grâce à la cristallographie aux rayons X, les chercheurs ont pu voir sa structure à une résolution de 1,8 angströms, soit 180 trillions de mètre. Les investigateurs notent que ceci est l'image la plus claire à ce jour d'un récepteur d'opioïde.
Les acides aminés induisent une activité des ions sodium
À partir de cela, les chercheurs ont découvert que le récepteur opioïde delta possède un "site allostérique sodique" dans lequel un ion sodium peut entrer et modifier l'activité des récepteurs.
Ils ont également détecté des acides aminés qui sont responsables du déclenchement de l'activité de modulation du signal des ions sodium et du maintien des ions en place.
"Nous avons constaté que la présence de l'ion sodium maintient la protéine réceptrice sous une forme qui lui confère une affinité différente pour ses peptides neurotransmetteurs correspondants", explique le Dr Fenalti.
À propos de leurs conclusions, le professeur Raymond Stevens, de l'IRST et auteur principal de l'étude, a déclaré:
"Cette découverte nous a aidés à décrypter un mystère vieux de 40 ans sur le contrôle des récepteurs opioïdes par le sodium. Il est étonnant de voir comment le sodium se situe en plein milieu du récepteur en tant que modulateur allostérique ou co-facteur."
Les chercheurs ont ensuite créé de nouvelles adaptations du récepteur des opioïdes delta en mutant les acides aminés dans les principaux sites sodiques.
À partir de cela, les chercheurs ont découvert que des changements dans des acides aminés spécifiques déclenchent des ajustements majeurs dans la réponse de signalisation normale du récepteur opioïde delta.
Les chercheurs affirment que ces résultats peuvent indiquer que les médicaments peuvent cibler non seulement les récepteurs opioïdes delta, mais aussi les deux autres récepteurs opioïdes du cerveau, appelés mu et kappa.
"L'architecture du site sodique et son fonctionnement semblent essentiellement les mêmes pour les trois types de récepteurs opioïdes", explique le Dr Fenalti.
Dans l'ensemble, l'équipe affirme que leurs recherches pourraient déboucher sur de nouvelles options de traitement pour des pathologies liées au cerveau.
"Cela ouvre la porte à la compréhension des médicaments liés aux opioïdes pour le traitement de la douleur et des troubles de l'humeur, entre autres", ajoute le Dr Fenalti.
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