Épilepsie sévère et protéines du rythme circadien liées

Les chercheurs qui sondent les tissus cérébraux de personnes atteintes de formes sévères d’épilepsie constituent une percée surprenante: une protéine impliquée dans les rythmes circadiens, appelée HORLOGE, pourrait jouer un rôle.
De nouveaux résultats pourraient ouvrir la voie à de nouveaux traitements contre l'épilepsie.

L'épilepsie est un trouble cérébral relativement courant qui provoque des crises. Elle touche environ 1,2% des habitants des États-Unis et, à ce jour, elle n'est pas curable.

Il existe des médicaments pour traiter la maladie, mais les effets secondaires peuvent être importants et tous les cas d’épilepsie ne réagissent pas bien.

Bien que certaines mutations génétiques responsables de formes d'épilepsie héréditaires aient été identifiées, celles-ci ne représentent qu'une minorité de cas. Dans la plupart des cas, les causes exactes sont inconnues.

La plupart des personnes atteintes d'épilepsie présentent une épilepsie focale, ce qui signifie que les crises surviennent dans une partie spécifique du cerveau où les tissus sont anormaux. À ce jour, les raisons pour lesquelles ces petites régions de tissu deviennent épileptogènes ne sont pas comprises.

Dans les cas graves d'épilepsie focale qui ne répondent pas au traitement, la zone cérébrale responsable des crises peut être enlevée chirurgicalement. Et récemment, une équipe a examiné ces morceaux de tissus excisés, à la recherche de différences pouvant éclairer la situation.

Inspection du tissu cérébral épileptogène

L'auteur correspondant de l'étude était le Dr Judy Liu, professeur adjoint de neurologie à l'Université Brown de Providence, RI. Les résultats sont publiés cette semaine dans la revue Neurone.

Le Dr Liu a étudié le tissu cérébral de huit patients atteints de dysplasie corticale focale ou de sclérose tubéreuse.

La dysplasie corticale focale est l'une des causes les plus fréquentes d'épilepsie et ne répond pas au traitement. La sclérose tubéreuse est une maladie génétique rare qui entraîne le développement de tumeurs non cancéreuses. Si ces tumeurs se développent dans le cerveau, elles peuvent provoquer une épilepsie.

Lorsque le tissu cérébral est retiré pour traiter l'épilepsie, les tissus sains sont parfois retirés pour avoir accès à la zone d'intérêt. Pour cette étude, ces sections saines ont été utilisées comme contrôle.

Le Dr Liu et ses collègues ont analysé le transcriptome du tissu ou une étude de l'ARN messager (ARNm) dans une population de cellules donnée. Cela indique aux scientifiques quelles portions de l'ADN sont exprimées et produisent des protéines.

Les chercheurs recherchaient des différences entre les tissus sains et épileptogènes. Ils n'avaient pas de molécule cible spécifique à l'esprit, mais un gagnant évident a émergé: il y avait une diminution de l'expression de l'ARNm codant pour une protéine appelée cycles de sortie locomoteurs circadiens kaput (CLOCK).

"C'était un écran non biaisé. Nous espérions trouver des cibles que nous pourrions utiliser pour la thérapie, et nous essayions également de déterminer les différences moléculaires dans différents types d'épilepsie. Mais l'effet sur CLOCK était si constant que nous n'avons pas réussi à stratifier des causes différentes. "

Dr. Judy Liu

CLOCK est un acteur clé dans la régulation de nos rythmes circadiens. Les souris avec des versions mutées du gène sont incapables de maintenir des rythmes quotidiens normaux de sommeil et d'éveil. Dans les tissus cérébraux malsains des participants atteints d'épilepsie, l'HORLOGE a été réduite à la fois dans les neurones excitateurs et inhibiteurs.

Comme l'HORLOGE est importante pour réguler une gamme de gènes, d'autres protéines associées à HORLOGE étaient également absentes ou réduites dans le tissu cérébral.

HORLOGE et épilepsie chez la souris

Pour approfondir la manière dont ces résultats pourraient influencer le cerveau, les chercheurs ont créé des modèles de souris. Un modèle avait une horloge «désactivée» des neurones excitateurs et l'autre avait une horloge éliminée des neurones inhibiteurs.

Les souris sans HORLOGE dans leurs neurones excitateurs ont présenté des symptômes d'épilepsie similaires à ceux observés chez les patients humains, y compris une sensibilité accrue aux crises, en particulier au réveil. Cette connexion avec le sommeil a du sens, compte tenu du rôle de CLOCK dans le cycle veille / sommeil.

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En utilisant le modèle de souris, ils ont également constaté que les neurones excitateurs sans HORLOGE n'étaient pas, en fait, plus excitables. Ils ont reçu moins d'intrants inhibiteurs des cellules environnantes, les libérant en effet et leur donnant potentiellement un seuil inférieur pour l'apparition des crises.

On ignore comment CLOCK réduit les signaux inhibiteurs. Le Dr. Liu explique: "C'est un grand mystère à ce stade. Cela pourrait être dû au fait que les synapses inhibitrices sont affectées, et il existe des preuves, mais l'activité d'un certain sous-ensemble de neurones inhibiteurs pourrait être altérée."

Les chercheurs espèrent que ces premiers résultats serviront de base à une enquête plus approfondie. Maintenant que CLOCK a été identifié comme une molécule d'intérêt, cela aidera à orienter les futures recherches sur les mécanismes moléculaires à l'origine de l'épilepsie focale.

L'épilepsie est répandue et difficile à traiter, avec des percées rares. Dr. Liu et ses collègues prévoient de continuer ce travail.

"Mon idée de ce à quoi doit ressembler la thérapie de l'épilepsie est que nous faisons la même cartographie pour déterminer la focalisation sur les crises, puis nous traitons le foyer lui-même", dit-elle. "Nous avons des neurochirurgiens qui peuvent accéder aux tissus, nous avons des médicaments. Nous avons besoin de systèmes de distribution capables de cibler les médicaments."

Il y a encore beaucoup à apprendre sur l'HORLOGE et son rôle dans l'épilepsie, mais maintenant que les scientifiques savent que la molécule est impliquée, la recherche peut commencer à réduire les détails.