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Un traitement immuno-amortissant à court terme permet aux cellules souches embryonnaires humaines d'éviter le rejet

Selon des chercheurs de la faculté de médecine de l’Université de Stanford, un traitement à court terme avec trois médicaments immunosuppresseurs a permis aux cellules souches embryonnaires humaines de survivre et de se développer chez la souris. Sans un tel traitement, le système immunitaire des animaux traque et détruit rapidement les cellules transplantées. La découverte est importante car elle peut permettre aux humains d'accepter des cellules souches transplantées destinées à traiter des maladies ou des blessures sans nécessiter l'utilisation continue de puissants médicaments immunosuppresseurs.
Tout comme pour les organes transplantés, le corps humain reconnaît les cellules étrangères et les rejette. Les cellules souches embryonnaires, ou cellules ES, et les tissus qu'elles deviennent sont par définition immunologiquement différents de tout receveur potentiel. Les médecins doivent également surmonter le fait que des cellules ES non spécialisées peuvent former des tumeurs lorsqu'elles sont transplantées dans le corps.
"Nous sommes très enthousiasmés par le potentiel clinique de cette découverte", a déclaré Joseph Wu, MD, PhD, professeur agrégé de médecine cardiovasculaire et de radiologie à Stanford et auteur principal de l'étude, qui sera publié dans le numéro de mars de Cellule Cellulaire. "Le problème immunologique est l'un des problèmes biologiques les plus importants à résoudre, à mon avis. Les cliniciens doivent s'assurer qu'il n'y a pas de formation de tumeurs et que les cellules ne sont pas rejetées."
Cet article, en tandem avec une étude précédente de Wu publiée en février dans le Journal of Clinical Investigation, aide à refondre un débat scientifique sur les avantages relatifs des cellules souches embryonnaires par rapport aux cellules iPS ou aux cellules souches pluripotentes induites, qui peuvent être créées à partir de la peau ou d'autres cellules d'une personne.
Certains scientifiques affirment que les cellules iPS peuvent se différencier en d'autres tissus et en cellules ES, sans le problème du rejet du système immunitaire. D'autres encore affirment que, même si les cellules iPS se comportent très bien comme des cellules ES dans un bol de laboratoire, elles ne sont pas identiques et peuvent ne pas être parfaites.
L'article de Wu en février apporte un nouvel éclairage sur les différences entre les deux types de cellules. "Lorsque nous avons comparé les profils d'expression génique entre des cellules uniques, nous avons constaté qu'ils étaient en réalité assez différents", a-t-il déclaré. Cet article est le premier à comparer les profils d’expression génique entre les cellules iPS et les cellules ES au niveau d’une seule cellule. De plus, bien que l'utilisation des propres cellules d'un patient évite le problème du rejet immunitaire, la génération de ces cellules sur mesure présente des inconvénients. "La plupart des gens ne réalisent pas que, bien qu'il soit possible de générer des cellules iPS spécifiques aux patients, le coût de cette opération serait probablement prohibitif pour toutes les applications sauf les plus spécialisées", a déclaré Wu. "Cela prend aussi du temps qu'un patient présentant un problème de santé aigu comme un accident vasculaire cérébral, une crise cardiaque ou un traumatisme neurologique ne le soit pas."
Le dernier article de Wu aborde le problème des cellules ES avec le rejet du système immunitaire.
Actuellement, la plupart des expérimentations animales impliquant des cellules souches transplantées reposent sur l'utilisation à long terme d'immunosuppresseurs pour prévenir le rejet. La plupart des essais cliniques sur des humains en cours utilisent également les médicaments (à l'exception de ceux dans lesquels les cellules sont transplantées dans un endroit du corps, comme l'?il, relativement protégé du système immunitaire), pouvant entraîner une hypertension, dommages et une sensibilité accrue à l'infection. Wu et le premier auteur de l'étude, l'étudiant diplômé Jeremy Pearl, se sont demandés s'il existait d'autres options.
Pour le découvrir, ils se sont tournés vers une classe de médicaments appelés "agents bloquant les récepteurs co-stimulateurs", qui bloquent spécifiquement une interaction entre une cellule immunitaire appelée cellule T et les cellules souches transplantées. Normalement, une cellule T s'attache aux envahisseurs étrangers dans un processus en deux étapes qui déclenche leur destruction. En empêchant la deuxième étape, ces médicaments enseignent plutôt aux cellules T de tolérer les nouvelles cellules.
Les chercheurs ont injecté des cellules ES de souris génétiquement modifiées dans les muscles des jambes de souris ayant des antécédents génétiques différents et ont surveillé le devenir des cellules au fil du temps en utilisant une technique appelée imagerie bioluminescente in vivo. Lorsque les souris n'étaient pas traitées, les cellules étaient complètement rejetées dans les 21 jours. Ils ont ensuite traité un groupe de souris avec une combinaison de trois des agents de blocage aux jours 0, 2, 4 et 6 après la transplantation, et un autre avec un traitement continu d'immunosuppresseurs traditionnels. Ils ont constaté que les cellules transplantées avaient survécu un peu plus longtemps chez les souris recevant l'immunosuppresseur traditionnel - environ 28 jours. Mais les cellules ont prospéré chez les souris recevant les agents bloquants.
"Nous avons suivi les cellules jusqu'à 100 jours après la transplantation et nous avons constaté que leur nombre augmentait dans certains cas et, dans certains cas, demeurait stable", a déclaré Pearl. "Le principal avantage de notre technique est qu’elle n’exige qu’un traitement de courte durée. Et comme nous n’utilisons pas d’immunosuppresseurs traditionnels, nous évitons les effets secondaires durables." De plus, Pearl a montré que le traitement temporaire n'empêchait pas les souris de rejeter par la suite d'autres types de cellules, ce qui indique que leur système immunitaire n'avait pas été compromis de manière permanente.
Wu et Pearl ont découvert que le traitement aidait également les souris à accepter des cellules ES humaines, des cellules iPS de souris et humaines, ainsi que des cellules ES humaines qui avaient d'abord été amenées à devenir précurseurs de plusieurs types de tissus. L'acceptation des cellules précurseurs différenciées est particulièrement importante car les cellules ES ou iPS indifférenciées peuvent former un type particulier de cancer appelé tératome et ne seraient pas utilisées cliniquement chez l'homme.
Les chercheurs testent maintenant si le traitement médicamenteux fonctionne chez des animaux plus gros comme les porcs et essaye différentes combinaisons et concentrations de médicaments.
Remarques:
Outre Wu et Pearl, d'autres chercheurs de Stanford impliqués dans l'étude comprennent Andrew Lee, étudiant diplômé; les chercheurs postdoctoraux Dennis Leveson-Gower, PhD, Ning Sun, PhD et Feng Lan, PhD; ancienne chercheuse postdoctorale Zhumur Ghosh, PhD; professeur de médecine Robert Negrin, MD; et professeur de microbiologie et d'immunologie Mark Davis, PhD. La recherche a été financée par le National Institutes of Health, le Howard Hughes Medical Institute et la Ellison Medical Foundation.
Wu est membre du Stanford Cancer Center et du programme Bio-X.
Source: Stanford University Medical Center

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