Certaines mutations du cancer ralentissent ou arrêtent la croissance tumorale

Selon une nouvelle étude américaine menée par le MIT, de même que certaines mutations du génome des cellules cancéreuses stimulent activement la croissance tumorale, il semblerait également que certaines d'entre elles fassent l'inverse et agissent pour la ralentir ou même l'arrêter.
L'auteur principal, Leonid Mirny, professeur agrégé de physique et de sciences de la santé et de technologie au MIT, et ses collègues, écrivent à propos de cette découverte surprise dans un article qui sera publié en ligne cette semaine dans le journal. Actes de l'Académie nationale des sciences.
Dans un communiqué publié lundi, Mirny a déclaré à la presse:
"Le cancer n'est peut-être pas une séquence d'accumulation inévitable d'événements de conduite, mais peut être en réalité un équilibre délicat entre les conducteurs et les passagers."
"Les rémissions spontanées ou les rémissions déclenchées par des médicaments peuvent en réalité être médiées par la charge de mutations délétères des passagers", suggère-t-il.

Le génome des cellules cancéreuses a des "conducteurs" et des "passagers"

Votre cellule cancéreuse moyenne a un génome jonché de milliers de mutations et de centaines de gènes mutés. Mais seuls quelques-uns de ces gènes mutés sont des facteurs responsables de la croissance incontrôlée qui conduit aux tumeurs.
Jusqu'à cette étude, les chercheurs en cancérologie n'ont pour la plupart pas prêté beaucoup d'attention aux mutations "passagères", estimant que parce qu'elles n'étaient pas des "pilotes", elles avaient peu d'effet sur la progression du cancer.

Maintenant, Mirny et ses collègues ont découvert, à leur grande surprise, que les "passagers" ne sont pas là juste pour le trajet. En nombre suffisant, ils peuvent ralentir et même arrêter les cellules cancéreuses de se développer et de se répliquer sous forme de tumeurs.

Balance délicate

Le cancer peut prendre des années à se développer, parfois des décennies. En effet, il faut du temps pour que les cellules acquièrent progressivement de plus en plus de mutations du conducteur, qui activent ensuite des gènes comme Ras qui stimulent la croissance tumorale et désactivent des gènes comme p53 qui suppriment la croissance tumorale.
Au lieu de considérer la croissance du cancer comme le résultat de mutations sans entrave, nous devrions peut-être considérer cela comme un processus évolutif où un "équilibre délicat" se développe entre la croissance alimentée par des mutations du conducteur et l'accumulation progressive de mutations .
Lui et ses collègues sont enthousiasmés par cela, car cela suggère une approche possible pour concevoir de nouveaux médicaments contre le cancer qui font pencher la balance d'un processus existant en faveur des mutations des passagers. Ce serait comme battre le cancer avec sa propre arme, des mutations, disent-ils.
À elle seule, une mutation de passager a peu d’effet par rapport à celle d’un conducteur, mais lorsque vous en avez assez ensemble, dit Mirny, ils peuvent avoir «un effet profond».
"Si une drogue peut les rendre un peu plus délétères, cela reste un effet minime pour chaque passager, mais collectivement, cela peut s'accumuler", explique-t-il.

Modèle informatique pour tester la théorie

Mirny et ses collègues ont créé un modèle informatique qui simule la croissance évolutive du cancer pour tester leur idée.
Le modèle suit des millions de cellules au fur et à mesure de leur division, en gardant une trace de chaque mutation aléatoire acquise, ainsi que de chaque mort cellulaire.
Ils ont découvert qu'entre les longues périodes entre l'acquisition de nouvelles mutations du conducteur, les cellules accumulaient discrètement de nombreuses mutations de passagers.
De plus, lorsqu'une cellule cancéreuse a acquis une nouvelle mutation, cette cellule et sa progéniture sont devenues dominantes et toutes les mutations de passager contenues dans la cellule dominante d'origine ont été entraînées vers le bas.
Mirny dit que c’est ainsi que les cellules passagers se transmettent, sinon elles ne se propageraient jamais dans la population: "elles font essentiellement de l’auto-stop sur le conducteur", explique-t-il.
En poursuivant la simulation, les chercheurs ont constaté que ce processus se répète environ 5 à 10 fois pendant le développement du cancer. Chaque répétition apporte une nouvelle cohorte de mutations passagères potentiellement néfastes (c.-à-d. Mauvaises nouvelles pour les cellules cancéreuses).
Et les simulations ont également montré que lorsque les mutations des passagers se sont accumulées, elles ont ralenti la croissance du cancer.
Dans le modèle, ils pouvaient voir les tumeurs devenir dormantes, mais ont ensuite poussé à nouveau à la croissance, à mesure que de nouvelles mutations de conducteurs étaient acquises.
Lorsqu'ils ont examiné les mutations des passagers dans les génomes des cellules cancéreuses de patients humains, les chercheurs ont trouvé des modèles similaires (grand nombre de mutations passagères accumulées, légèrement délétères) à ceux prédits par leur modèle informatique.

Faire pencher la balance

Les chercheurs ont ensuite testé, à l'aide du modèle, ce qui se passerait s'ils inclinaient légèrement la balance en faveur des passagers.
Leur première simulation a montré que l'effet de chaque mutation de passager potentiellement dommageable était de réduire d'environ 0,1% la forme physique de la cellule cancéreuse. Ils ont donc lancé une simulation où ils ont porté cet effet à 0,3%. Et les tumeurs ont diminué, car ils ont ressenti l'effet de leurs propres mutations délétères.
Les chercheurs suggèrent que le modèle montre ce qui pourrait être réalisé dans le cas du cancer réel avec des médicaments qui perturbent les protéines chaperonnes. Ces protéines aident les protéines des blocs constitutifs à se replier dans les bonnes formes après leur synthèse. Dans les cellules cancéreuses, les protéines chaperons aident les protéines même mutées à se replier dans la bonne forme, surmontant la tendance des protéines du passager à supprimer ce phénomène.

De nouveaux médicaments pourraient cibler les mutations du passager dans le chaperonnage des protéines

Bien qu'il existe déjà plusieurs médicaments en développement qui ciblent l'effet des protéines chaperons dans le cancer, ils visent à supprimer les mutations du conducteur.
Récemment, des biochimistes de l’Université du Massachusetts à Amherst ont «piégé» un chaperon en action, fournissant un aperçu dynamique de son mécanisme en tant que moyen d’aider au développement de nouveaux médicaments ciblant les conducteurs.
Mais Mirny et ses collègues disent qu'il y a maintenant une autre option: développer des médicaments qui ciblent le même processus de chaperonnage, mais leur objectif serait d'encourager l'effet suppressif des mutations du passager.
Ils comparent maintenant des cellules avec des mutations de conducteur identiques mais des mutations de passager différentes, pour voir lesquelles ont l'effet le plus fort sur la croissance.
Ils insèrent également les cellules dans des souris pour voir lesquelles sont les plus susceptibles de conduire à des tumeurs secondaires (métastases).
Les fonds des Instituts nationaux de la santé et du Centre d'oncologie des sciences physiques de l'Institut national du cancer du MIT contribuent au financement de la recherche.
Écrit par Catharine Paddock PhD