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Pourquoi les scientifiques redéfinissent-ils la maladie d'Alzheimer?

La maladie d'Alzheimer est une maladie neurodégénérative progressive, qui serait causée par l'accumulation de protéines dans le cerveau. Mais il est de plus en plus évident que différents processus biologiques sont au c?ur de la maladie, offrant aux scientifiques une approche différente des thérapies possibles.
Les facteurs génétiques permettent aux scientifiques d'identifier de nouvelles variantes qui augmentent le risque de maladie d'Alzheimer chez une personne.

Julie Williams, Ph.D., lors d’une séance plénière tenue à la Conférence internationale de l’association Alzheimer (AAIC) 2017 à Londres, au Royaume-Uni. - un professeur à la division de médecine psychologique et de neurosciences cliniques à l'université de Cardiff aux États-Unis - a contesté les conceptions traditionnelles de la maladie d'Alzheimer en disant que "l'immunité joue un rôle important" dans la maladie.

La maladie d'Alzheimer est la sixième cause de décès aux États-Unis, affectant plus de 5 millions d'adultes dans le pays.

Le point de vue traditionnel est que les protéines s'accumulent dans le cerveau des patients, entraînant la mort neuronale. Les coupables sont le peptide bêta-amyloïde et la protéine tau.

L'amyloïde bêta est produite lorsqu'une courte section de la protéine précurseur amyloïde (APP) est coupée. La fonction du peptide dans le fonctionnement normal du cerveau n'est pas connue, mais certaines données suggèrent un rôle dans les neurones. Dans la maladie d'Alzheimer, l'amyloïde bêta s'accumule en plaques dans les espaces entre les neurones.

Tau est une protéine structurelle, importante pour la fonction neuronale. Mais dans Alzheimer, le tau ne fonctionne pas correctement et s'accumule dans les enchevêtrements dans les neurones. La façon dont cela contribue à la mort cellulaire est inconnue, mais de nouvelles preuves montrent que le traitement anormal du tau peut entraîner des effets toxiques.

Comment les scientifiques contestent-ils le point de vue traditionnel selon lequel l'accumulation anormale de protéines dans le cerveau est à l'origine de la neurodégénérescence observée dans la maladie d'Alzheimer?

Efforts conjoints pour identifier de nouvelles variantes génétiques

Jusqu'en 2009, seuls quatre gènes étaient associés à la maladie d'Alzheimer. Des mutations dans trois d'entre elles - APP, préséniline 1 et préséniline 2 - provoquent la forme héréditaire de la maladie d'Alzheimer. Cela se développe généralement tôt dans la vie, entre 30 et 50 ans. Il est également connu comme la maladie d'Alzheimer à début précoce.

Moins de 1% des patients atteints de la maladie d’Alzheimer présentent cette forme héréditaire de la maladie, dans laquelle on peut observer une surproduction ou un repliement anormal de la bêta-amyloïde dans le cerveau.

La majorité des patients ont la forme sporadique d'Alzheimer. Malgré le fait que des mutations du gène de l'apolipoprotéine E (APOE) étaient connues pour être impliquées dans la susceptibilité et l'âge d'apparition précoce, seul un sous-groupe de patients présente la variante associée à la maladie.

Prédire le risque de développer la maladie avec précision est donc un défi. Pendant de nombreuses années, il y a eu un grave manque de progrès dans la recherche visant à déterminer les causes sous-jacentes de la sensibilité.

Aujourd'hui, nous savons que la maladie d'Alzheimer sporadique a une forte composante génétique, son héritabilité se situant entre 58 et 79%. Cela signifie que d'autres variantes génétiques doivent être impliquées.

Les progrès de la génétique et de la technologie ont mené à une percée, en 2009, qui a vu le professeur Williams et d'autres chercheurs identifier trois nouveaux gènes associés à la maladie d'Alzheimer en utilisant des études d'association pangénomique (GWAS).

Le professeur Williams a déclaré à l'auditoire de l'AAIC qu'il était très vite apparu que les futures découvertes utilisant ce type d'analyse génétique dépendraient des données disponibles sur un grand nombre de patients. Pour elle, le seul moyen d'y parvenir serait de collaborer avec d'autres équipes du monde entier.

À l'AAIC en 2010, à Hawaii, le projet international sur la génomique de l'Alzheimer (IGAP) est né. L'IGAP est une collaboration de quatre grands consortiums de recherche dirigés par le professeur Williams et d'autres scientifiques américains et européens.

Les chercheurs de l'IGAP et d'autres scientifiques ont maintenant identifié 30 gènes et localisations génétiques à travers le génome humain qui sont impliqués dans la sensibilité d'une personne à la maladie d'Alzheimer. Mais que peuvent faire les scientifiques avec cette nouvelle information génétique?

Identifier les individus à risque

Dans une étude publiée dans la revue Neurobiologie du vieillissement En 2017, l'équipe du professeur William a utilisé ses connaissances sur les gènes de susceptibilité pour tester leur précision dans la prédiction du risque de maladie d'Alzheimer.

À l'aide de données provenant de 17 000 patients atteints de la maladie d'Alzheimer et de 37 000 témoins, 87 873 mutations ont permis d'identifier la maladie avec une précision de 74,5%.

Le professeur Williams a expliqué qu'ils "étaient maintenant capables de prédire une grande partie du risque de MA [maladie d'Alzheimer] et que c'était mieux que de regarder l'APOE".

Les tests de dépistage sanguin pourraient prédire la maladie d'AlzheimerDécouvrez comment un nouveau test sanguin pourrait aider à identifier les individus à risque de développer la maladie d'Alzheimer.Lisez maintenant

"Nous avons d'autres gènes qui sont des variantes protectrices et à risque", a-t-elle ajouté. Son équipe peut les utiliser pour générer des scores de prédiction du risque. Connaître le niveau de risque d'une personne pourrait aider à déterminer qui bénéficierait le plus des interventions précoces.

Mais les scientifiques ne comprennent toujours pas complètement les causes de la maladie. Ces nouvelles découvertes génétiques peuvent-elles aider?

De la susceptibilité au mécanisme de la maladie

Plutôt que d'examiner chacun des gènes de susceptibilité de manière isolée, le professeur Williams et son équipe s'intéressent aux voies dans lesquelles ces gènes sont impliqués.

L'association la plus forte qu'ils ont été en mesure d'identifier a été la voie immunitaire. D'autres processus cellulaires sont également impliqués dans une certaine mesure, notamment le transport du cholestérol et le repliement des protéines.

"Nous trouvons très peu de preuves de production de bêta-amyloïde affectant la maladie d'Alzheimer", a déclaré le professeur Williams, ajoutant que des variantes affectaient le traitement et la clairance de la protéine bêta-amyloïde.

Ainsi, l'accumulation d'amyloïde observée chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer pourrait-elle être moins problématique avec une production excédentaire et davantage liée à d'autres processus?

Le professeur Williams a incité l'auditoire à imaginer un scénario dans lequel il n'existait aucune connaissance historique des gènes impliqués dans le traitement amyloïde impliqués dans la maladie d'Alzheimer. "La maladie d'Alzheimer est plus une maladie auto-inflammatoire qu'autre chose", a déclaré le professeur Williams.

"Ce que nous voyons avec l'immunité se produit assez tôt dans la maladie et peut-être un événement majeur qui se produit parallèlement à [l'accumulation] d'amyloïde", a-t-elle ajouté. "Nous devons comprendre les mécanismes."

La dernière découverte de l'équipe a été publiée cette semaine dans Génétique de la nature, et cela soutient cette théorie.

Cette étude, réalisée par le groupe IGAP, a identifié deux nouveaux variants génétiques conférant un risque de maladie d’Alzheimer. Les gènes - phospholipase C gamma et B-3-domain transcription factor ABI3 - sont fortement exprimés dans les cellules microgliales du cerveau, qui font partie du système immunitaire.

Le Pr Williams a déclaré à l'auditoire que les scientifiques du monde entier étudient maintenant des modèles génétiques pour mieux comprendre comment le système immunitaire est impliqué dans la neurodégénérescence observée dans la maladie d'Alzheimer.

Ce qui est vraiment important, c'est la manière dont les chercheurs mettent en pratique ces nouvelles connaissances et redéfinition de la condition.

Voies et cibles médicamenteuses

Le professeur Williams a expliqué que les scientifiques peuvent désormais avoir une vision plus globale des voies impliquées dans la maladie. "Nous pourrions trouver des cibles médicamenteuses, qui pourraient ne pas être directement liées aux gènes", a-t-elle ajouté.

Sir Simon Lovestone, psychiatre et professeur de neuroscience translationnelle à l'université d'Oxford au Royaume-Uni, a fait écho à ce sentiment lors de la séance plénière de l'AAIC qui a immédiatement suivi le discours du professeur Williams.

L'équipe du professeur Lovestone a utilisé des ensembles de données provenant de patients du Royaume-Uni et d'Europe pour étudier les maladies neurodégénératives.

"Je veux faire valoir que nous pouvons utiliser ces données, des données réelles, des données de dossiers de santé électroniques, pour accélérer la recherche de médicaments dans la recherche sur la maladie d'Alzheimer", a-t-il déclaré.

Pour illustrer son approche, il a expliqué qu'en examinant un grand nombre de patients et en réalisant des études sur la GWAS, son équipe peut identifier «les voies associées à toutes les maladies».

Cela les a amenés à identifier des voies immunitaires partagées associées à la maladie d'Alzheimer, à la dégénérescence maculaire liée à l'âge et au diabète.

De manière cruciale, cela leur a permis d’examiner les voies plutôt que les gènes individuels pour identifier des points de ces voies dans des études de laboratoire pouvant être ciblées avec des médicaments.

Les progrès de la technologie permettent aux scientifiques d'acquérir une meilleure connaissance de la génétique qui sous-tend la maladie d'Alzheimer et des voies moléculaires impliquées dans la pathologie de la maladie.

Il reste à voir comment cette connaissance aidera les patients, mais de nouvelles idées repoussent les frontières de la recherche sur l'Alzheimer et du développement de médicaments.

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