Pourquoi le tamoxifène ne fonctionne-t-il pas chez certaines femmes atteintes d'un cancer du sein sensible aux hormones?

Le tamoxifène - un médicament qui bloque l'action de l'hormone ?strogène - peut réduire de moitié le risque de récidive du cancer du sein chez les femmes atteintes d'un cancer du sein hormono-dépendant. Cependant, cela fonctionne mieux pour certains patients que pour d'autres, et les chercheurs qui tentent de savoir pourquoi posent plus de questions que de réponses.
Bien que le tamoxifène puisse réduire de moitié le risque de récidive du cancer du sein chez les femmes atteintes d'un cancer du sein sensible aux hormones, il ne fonctionne pas pour toutes.

Deux nouvelles études présentées lors du symposium sur le cancer du sein à San Antonio, qui a eu lieu à San Antonio, au Texas, tentent cette semaine d’éclairer davantage la question.

Daniel L. Hertz, professeur assistant de recherche en pharmacie à l'Université du Michigan à Ann Arbor, a participé à ces deux études. Il dit que l'une des raisons pour lesquelles le tamoxifène ne fonctionne pas pour prévenir la récidive du cancer est que les tumeurs trouvent "des voies pour surmonter le traitement anti-?strogène", et ajoute:

"Mais nous pensons également que certains patients pourraient être moins susceptibles de bénéficier du tamoxifène ou du traitement endocrinien en raison de leur génétique."

Pour que le tamoxifène soit efficace, il doit être complètement métabolisé en endoxifène, sa forme la plus puissante. Une théorie sur la raison pour laquelle le tamoxifène ne fonctionne pas chez certains patients est que - pour une raison quelconque - chez ces patients, le médicament ne produit que de faibles niveaux d’endoxifène. Les patients présentant de faibles taux d'endoxifène peuvent avoir de plus mauvais résultats avec le tamoxifène.

Une analyse de données regroupées provenant d'études sur le tamoxifène - réalisée par le Consortium international sur la pharmacogénétique du tamoxifène - a suggéré que les patients présentant certaines variantes du gène CYP2D6 avaient eu des effets plus négatifs sur le tamoxifène. Cependant, les analyses ultérieures n'ont pas pu trouver ce lien.

Plus d'un marqueur génétique impliqué

Pour tenter de résoudre ce mystère, le professeur Hertz et ses collègues ont réexaminé les preuves pour déterminer si des erreurs de génotypage - la manière dont les variantes génétiques sont identifiées - auraient pu conduire à des résultats disparates concernant l’effet des variants du CYP2D6 sur l’efficacité du tamoxifène.

Ils ont toutefois conclu qu'il ne s'agissait pas d'erreurs de génotypage, mais de la manière dont les patients étaient recrutés dans différents centres participants, ce qui explique probablement les écarts statistiques observés lors de l'examen initial.

En outre, à l'aide d'outils statistiques avancés, le professeur Hertz et ses collègues ont montré que, pour le type d'études analysées - essais prospectifs -, le biais provenant d'une erreur de génotypage serait négligeable. Le professeur Hertz explique:

"Le génotypage à partir de la tumeur dans ces essais cliniques prospectifs n'est pas la raison pour laquelle ces analyses sont négatives. Il existe une autre raison pour laquelle les études ultérieures étaient négatives ou l'étude initiale suggérant que le CYP2D6 était un marqueur faussement positif."

Le résultat laisse plus de questions que de réponses sur la raison pour laquelle le tamoxifène agit chez certains patients et non chez d'autres. Cependant, il semble indiquer que les variantes dans les gènes des patients constituent la bonne direction pour rechercher.

Dans la seconde étude, le professeur Hertz et ses collègues ont constaté que l’activation du tamoxifène en tant qu’endoxifène, sa forme la plus puissante, semble être liée à des variants non seulement du CYP2D6, mais également d’un autre gène appelé CYP2C9.

Le professeur Hertz suggère que les résultats montrent que l'efficacité du tamoxifène dépend de plus d'un marqueur génétique. Il conclut:

"A ce stade, nous avons toujours une association hypothétique entre le génotype et l'efficacité qui n'a pas été validée. Pour le moment, l'utilisation du CYP2D6 pour éclairer les décisions thérapeutiques du tamoxifène n'a aucun avantage clinique. Nous devons valider ces hypothèses."

Pendant ce temps, Nouvelles médicales aujourd'hui ont récemment fait état d'une étude suggérant que certaines survivantes du cancer du sein pourraient succomber à la leucémie après un traitement anticancéreux. Après avoir exploré certaines orientations possibles, les chercheurs ont déclaré qu'une étude à long terme sur des femmes avec et sans mutations génétiques héréditaires du cancer du sein qui subiraient des traitements similaires fournirait de meilleurs indices.

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