Des indices 3D montrent à quel point les médicaments antituberculeux pourraient redevenir solides

Une nouvelle étude qui cartographie les interactions 3D des fluoroquinolones avec la machinerie ADN de la bactérie de la tuberculose révèle des indices qui pourraient aider les développeurs de médicaments à rendre ces vieux médicaments antituberculeux plus efficaces, même contre les formes résistantes de la maladie pulmonaire infectieuse.
L'un des médicaments testés, la moxifloxacine (en vert), interagit avec les régions internes de l'enzyme gyrase de la bactérie TB (bleu et rose) et de l'ADN cassé (orange et jaune).
Crédit d'image: Tim Blower

Deux articles sur la recherche - tous deux impliquant une équipe de l’École de médecine de l’Université John Hopkins de Baltimore, dans le Maryland - sont publiés dans le journal. Actes de l'Académie nationale des sciences.

Les quinolones - une classe d'antibiotiques de synthèse à large spectre couramment utilisés - ont été développées pour la première fois au début des années 1960. Ils ont été suivis quelques années plus tard par des versions plus puissantes appelées fluoroquinolones - obtenues en ajoutant un atome de fluor à la molécule de base.

Toutes les quinolones tuent les bactéries de la même manière en bloquant une enzyme appelée gyrase, essentielle à la synthèse de l'ADN. Sans gyrase, l'ADN bactérien se désagrège.

Mais, comme cela se produit avec de nombreuses classes d'antibiotiques, ces vieux médicaments perdent rapidement de leur efficacité à mesure que les souches de bactéries pathogènes résistantes aux médicaments, y compris celles qui causent la tuberculose, augmentent.

Cependant, sur une note plus optimiste, James Berger, premier auteur et professeur de biophysique et de chimie biophysique, déclare:

"Notre travail aide à montrer que nous ne devons pas, et ne devrions pas, abandonner les fluoroquinolones, une arme de longue date dans la lutte contre les bactéries pathogènes en général."

Il affirme que leur travail met en évidence plusieurs possibilités prometteuses pour réorganiser les fluoroquinolones en versions pouvant même être efficaces contre la tuberculose ultrarésistante.

Les résultats mettent en évidence un «potentiel inexploité» pour la réorganisation des fluoroquinolones

En utilisant la cristallographie aux rayons X, le professeur Berger et ses collègues ont cartographié la structure 3D détaillée des médicaments interagissant avec la gyrase dans la bactérie de la tuberculose et ont découvert des raisons pour lesquelles certains médicaments sont plus puissants que d'autres.

Ils ont généré des modèles 3D d'interactions atome-atome entre la gyrase de la tuberculose et cinq fluoroquinolones différentes, dont une nouvelle appelée 8-méthyl-moxifloxacine.

Les modèles les ont aidés à voir une «poche» à l'intérieur de l'enzyme dans laquelle se trouvent les médicaments et à voir comment les médicaments pourraient interagir avec elle sur deux sites différents.

Sur l’un des sites de l’enzyme, l’équipe a découvert qu’il était possible, dans le cas de la version TB de la gyrase, de remplacer un élément constitutif de la protéine par une molécule qui rend les fluoroquinolones moins efficaces contre la tuberculose.

Et les chercheurs ont également constaté - à leur grande surprise - qu’aucun des médicaments testés ne se retrouvait sur l’autre site.

Le professeur Berger affirme que ces résultats indiquent un potentiel inexploité pour la création de dérivés de fluoroquinolones qui se lient aux deux sites et augmentent ainsi leurs interactions avec la gyrase.

En outre, comme les bactéries peuvent développer une résistance en changeant l'un des sites - mais beaucoup moins susceptibles de le faire en changeant les deux sites -, les auteurs sont plus susceptibles de conserver leur efficacité.

Cependant, la plus grande surprise est venue lorsque l’équipe a découvert que la fluoroquinolone avec l’effet anti-tuberculose le plus puissant n’utilisait pas du tout les deux sites - elle exerçait son pouvoir par son effet direct sur l’ADN à l’intérieur de la gyrase.

Le professeur Berger conclut:

"Ce résultat signifie que les fluoroquinolones ne fonctionnent pas de la manière la plus simple et que cela représente un défi pour les développeurs de médicaments. Nous devons repenser la chimie de ces médicaments, mais cela ouvrira probablement de nouvelles voies pour des améliorations."

La tuberculose infecte environ un tiers de la population mondiale et, en 2013, elle a coûté la vie à 1,5 million de personnes. Près d'un demi-million de cas de tuberculose sont considérés comme multirésistants.

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