Les modifications géniques liées à l'âge sont à la base de la leucémie liée au traitement chez les patients cancéreux

Une faible proportion de patients cancéreux qui reçoivent une radiothérapie ou une chimiothérapie peuvent développer une leucémie myéloïde aiguë - un cancer du sang agressif avec un mauvais pronostic. Maintenant, une nouvelle étude suggère que cela est dû à une accumulation de mutations génétiques liées à l'âge dans les cellules sanguines qui résistent au traitement et se multiplient ensuite à un rythme accéléré.
Contrairement à ce que beaucoup pensent, la leucémie qui suit parfois un traitement anticancéreux peut ne pas résulter d'une chimiothérapie ou d'une radiothérapie, mais de mutations accumulées liées à l'âge dans les cellules qui résistent à la thérapie et se multiplient ensuite rapidement.

La découverte remet en cause l'idée conventionnelle selon laquelle la leucémie myéloïde aiguë (AML) liée au traitement est une conséquence directe du traitement du cancer.

La chimiothérapie et la radiothérapie luttent contre le cancer en infligeant un barrage de modifications génétiques qui s'accumulent dans les cellules cancéreuses, causant tellement de dégâts qu'elles meurent. Malheureusement, pour une faible proportion de patients, cela est suivi par une LAM liée au traitement.

Aux États-Unis, il y a environ 18 000 nouveaux cas de LAM chaque année, dont 2 000 après une exposition à la chimiothérapie ou à la radiothérapie. Même avec un traitement agressif, la LAM liée au traitement est presque toujours fatale.

La LAM liée au traitement se développe généralement 1 à 5 ans après la chimiothérapie ou la radiothérapie, et le taux auquel elle survient dépend du cancer traité. Par exemple, 10% des patients atteints d'un lymphome récidivant après une chimiothérapie développent une LAM liée au traitement. Mais dans le cas du cancer du sein, seuls 0,1% des patients développent une LAM liée au traitement.

Maintenant, dans une nouvelle étude publiée dans la revue La natureDes chercheurs de la faculté de médecine de l’Université de Washington à Saint-Louis, dans le Missouri, contestent l’idée que le traitement du cancer lui-même est la cause de la LAM liée au traitement.

Ils suggèrent que les résultats conduiront à de nouvelles façons de rechercher et de prédire quels patients risquent de développer une LAM liée à la thérapie, ainsi que de la prévenir.

L'accumulation de mutations de P53 suivie d'un traitement contre le cancer mène à la LAM

Dans leur étude, les chercheurs se concentrent sur un gène du cancer bien connu - P53. Ils constatent que les mutations de ce gène s'accumulent dans les cellules souches du sang au fur et à mesure que la personne vieillit, des années avant que le cancer ne soit diagnostiqué.

P53 est un gène suppresseur de tumeur - sa fonction normale est d'empêcher les cellules de se diviser de manière incontrôlée et de maintenir l'intégrité des structures chromosomiques à l'intérieur des cellules. Mais lorsque les deux copies du gène sont mutées, le cancer peut suivre.

Si et quand une personne avec une accumulation de mutations de P53 dans leurs cellules souches sanguines développe un cancer, puis une chimiothérapie ou une radiothérapie, les cellules mutées sont plus résistantes au traitement et prolifèrent plus rapidement. C'est cette séquence d'événements qui peut mener à la LMA, affirment les auteurs.

"Ceci est contraire à ce que les médecins et les scientifiques acceptent depuis longtemps comme un fait", déclare le Dr Richard K. Wilson, auteur principal et directeur de l'Institut du génome de l'Université de Washington.

Dans une partie de l’étude, l’équipe a séquencé les génomes de 22 cas de LMA liés au traitement et a constaté que les mutations génétiques dans les cellules leucémiques de ces patients étaient similaires en nombre et en type à celles observées thérapie - suggérant que le traitement du cancer n'était pas à blâmer.

Dans une autre partie de l'étude, les chercheurs ont analysé des échantillons de sang prélevés chez 19 personnes en bonne santé âgées de 68 à 89 ans sans antécédents de cancer ou de chimiothérapie. À leur grande surprise, ils ont découvert que près de 50% d'entre eux présentaient des mutations dans une copie du gène P53, suggérant que celles-ci s'accumulent avec l'âge.

"La plupart du temps, ces mutations sont inoffensives car elles n'affectent qu'une seule copie du gène", explique le Dr Wilson.

La moelle osseuse présentait des mutations de P53 des années avant que la LAM liée au traitement ne se développe

Ces deux constatations ont amené l'équipe à creuser davantage. Qu'est-ce qui se passait plus tôt dans la vie des gens? Quelle est la mutation P53 exacte qui provoque des années de LAM liées au traitement?

Les cellules souches sanguines sont fabriquées dans la moelle osseuse. Ainsi, les chercheurs ont prélevé et analysé des échantillons de moelle osseuse de sept patients atteints de LAM liée au traitement dont les échantillons avaient été collectés et stockés avant de développer le cancer du sang entre 3 et 6 ans plus tard.

Dans quatre des sept échantillons, l’équipe a constaté de très faibles taux de mutations spécifiques de P53. Il est possible que ces mutations de P53 étaient présentes dans les trois autres échantillons, mais à des niveaux trop faibles pour être détectés, affirment les chercheurs.

Cependant, une autre possibilité est que d'autres mutations liées à l'âge peuvent avoir joué un rôle dans le déclenchement de la LAM liée au traitement. L'équipe mène déjà des études de suivi pour rechercher d'autres mutations liées à l'âge.

Et finalement, en utilisant des souris, les chercheurs ont montré que la chimiothérapie provoque la division plus rapide des cellules souches sanguines présentant des mutations de P53 - mais cela ne s’est pas produit dans les cellules souches sanguines sans mutations de P53.

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