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Des neurones de laboratoire permettent aux scientifiques d'étudier une cause génétique de la maladie de Parkinson
En inversant l'ingénierie des cellules cutanées humaines pour qu'elles deviennent des cellules souches pluripotentes induites (CSPi) et en les amenant à devenir des cellules dopaminergiques neurales, des scientifiques américains ont étudié les causes génétiques de la maladie de Parkinson. Leurs conclusions, écrites dans le numéro du 7 février de Communications Nature, révèlent de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles pour la maladie de Parkinson et une nouvelle plate-forme pour dépister les traitements susceptibles d'imiter les fonctions protectrices de la parkine, le gène étudié.
La maladie de Parkinson est un trouble neurologique progressif résultant de la mort de neurones sécrétant de la dopamine dans une région du cerveau qui contrôle les mouvements. Aux États-Unis, il y a 500 000 personnes atteintes de la maladie de Parkinson et 50 000 nouveaux cas chaque année. Il n'y a pas de remède.
La plupart des cas n'ont pas de cause spécifique, mais environ 1 sur 10 peut être attribué à des facteurs génétiques connus. L'une d'elles est une mutation du gène parkin.
Pour étudier l'effet du gène parkin dans les cellules cérébrales, il faut étudier les neurones humains vivants. Mais ils sont difficiles à étudier car ils vivent dans des réseaux complexes dans le cerveau, excluant la possibilité de les extraire.
Et vous ne pouvez pas utiliser les animaux, car lorsqu'ils n'ont pas le gène de la parkine, ils ne développent pas la maladie de Parkinson: on pense que les neurones humains ont des «vulnérabilités uniques» à cet égard.
(La suggestion est que le cerveau humain plus grand utilise plus de dopamine pour soutenir le calcul neuronal nécessaire pour nous permettre de marcher sur deux jambes, comparé au mouvement à quatre pattes de presque tous les autres animaux.)
Mais en 2007, des scientifiques japonais ont décrit comment ils fabriquaient des cellules souches humaines (CSPi) sans utiliser d’embryons et, depuis lors, l’auteur principal du Communications Nature étude, Dr Jian Feng de l'Université de Buffalo (UB) à New York, et ses collègues, ont cherché un moyen d'utiliser la technologie pour étudier les neurones présentant des mutations dans le gène parkin.
Feng, professeur de physiologie et de biophysique à l’École de médecine et de sciences biomédicales de l’UB, a déclaré dans un communiqué de presse que l’avènement des CSPi avait changé la donne pour leur domaine de travail:
"Avant cela, nous ne pensions même pas pouvoir étudier la maladie dans les neurones humains."
"Le cerveau est tellement intégré. Il est impossible d’étudier des neurones humains vivants", at-il ajouté.
Pour leur étude, Feng et ses collègues ont procédé à l’inversion des cellules de la peau humaine pour fabriquer des CSPi. Les cellules de la peau provenaient de quatre personnes: deux avec un type rare de maladie de Parkinson où le parkin était à l'origine de la maladie et deux personnes en bonne santé qui servaient de témoins.
"Une fois que la parkine est mutée, elle ne peut plus contrôler précisément l'action de la dopamine, ce qui soutient le calcul neuronal nécessaire à notre mouvement", a déclaré Feng.
Feng et ses collègues ont également constaté que des mutations dans le parkin empêchaient de contrôler étroitement la production de monoamine oxydase (MAO), qui catalyse l'oxydation de la dopamine.
"Normalement, Parkin veille à ce que la MAO, qui peut être toxique, soit exprimée à un niveau très bas pour que l'oxydation de la dopamine soit sous contrôle", a déclaré M. Feng.
Mais ils ont constaté que, lorsqu’il est muté, le parkin perd la capacité de réguler la MAO, donc le niveau augmente.
"Les cellules nerveuses des patients atteints de la maladie de Parkinson présentaient des taux d’expression de la MAO beaucoup plus élevés que ceux de nos témoins. Nous suggérons dans notre étude qu’il soit possible de concevoir une nouvelle classe de médicaments Feng, qui a noté que l’un des médicaments actuellement utilisés pour traiter la maladie de Parkinson ralentit l’activité de la MAO et qu’il a été démontré lors des essais qu’il ralentit la progression de la maladie.
Fend a déclaré qu'ils ont découvert que le stress oxydatif était la principale raison de la mort des neurones à dopamine, car il y avait trop de MAO. Mais avant que les neurones ne meurent, l'action précise de la dopamine en aidant les calculs neuronaux qui supportent le mouvement est perturbée par des mutations dans le parkin.
"Cet article fournit les premiers indices sur ce que le gène parkin fait dans les contrôles sains et sur ce qu'il ne réussit pas à faire chez les patients atteints de la maladie de Parkinson", a déclaré Feng.
Lorsque les chercheurs ont délivré une parkin normale dans les neurones avec les mutations, les défauts ont été inversés. C'est ce qui leur fait penser que de tels neurones pourraient servir de plate-forme pour le dépistage de nouveaux médicaments candidats pouvant imiter l'effet protecteur du parkin normal.
L'Université de Buffalo a demandé une protection par brevet sur la plateforme de dépistage.
Bien que les mutations de parkin soient responsables d'une faible proportion des cas de Parkinson, les chercheurs pensent que la compréhension du fonctionnement du gène pourrait être pertinente pour tous les cas de la maladie.
Écrit par Catharine Paddock PhD
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