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Percée leucémique - Les cellules T tueuses en série éliminent les tumeurs à petite échelle
Dans un petit essai de patients atteints de leucémie lymphoïde chronique avancée (LLC), les versions génétiquement modifiées de leurs propres lymphocytes T se sont comportées comme des "tueurs en série" et ont traqué et oblitéré les tumeurs, entraînant des rémissions prolongées allant jusqu'à un an. Selon les chercheurs du Centre du cancer Abramson de l’Université de Pennsylvanie et de la Perelman School of Medicine, les traitements de thérapie génique révolutionnaires ont débuté il ya 20 ans. dans deux journaux: le New England Journal of Medicine et Médecine translationnelle des sciences.
L’essai pilote de trois patients est le premier à montrer comment la thérapie par transfert de gènes peut créer des cellules T «tueuses en série» destinées aux tumeurs cancéreuses, et l’équipe dirigée par le Dr Carl June, directeur de la recherche translationnelle et professeur de pathologie et La médecine de laboratoire au Centre du cancer d'Abramson estime que le protocole qu'ils ont développé peut être utilisé pour développer des traitements pour d'autres cancers, notamment les cancers de l'ovaire et du poumon, et le myélome et le mélanome.
Les trois patients de l'essai avaient progressé dans la LLC et leur seul espoir de guérison était une greffe de moelle osseuse, une procédure qui nécessite de longs séjours à l'hôpital et une chance de décès sur cinq. Même dans ce cas, les chances de guérison sont au mieux de 50%, ont déclaré les chercheurs.
Pour l'étude, les chercheurs ont retiré les cellules T des patients (un type de globule blanc), les ont modifiés dans les laboratoires de production de vaccins de Penn, puis les ont réinjectés dans le corps des patients après la chimiothérapie.
June a déclaré à la presse que le traitement fonctionnait beaucoup mieux que ce qu'il pensait:
"En l'espace de trois semaines, les tumeurs avaient été emportées, d'une manière beaucoup plus violente que ce à quoi nous nous attendions."
Le co-chercheur principal, le Dr David Porter, professeur de médecine et directeur de la transplantation de sang et de moelle osseuse à Penn, a déclaré:
"La plupart de mes activités consistent à traiter les patients sans autre option, avec une thérapie très très risquée dans l'intention de guérir."
"Cette approche a le potentiel de faire la même chose, mais de manière plus sûre", a-t-il expliqué.
June a déclaré qu'après que les patients aient reçu leurs cellules T modifiées, ils ont répliqué plus de 1 000 fois chez chaque patient. "Les drogues ne le font pas", a-t-il déclaré.
Les cellules T ne se reproduisaient pas seulement à profusion, mais chaque cellule T détruisait des milliers de cellules tumorales: elles étaient littéralement des "tueurs en série". Dans l'ensemble, ils ont détruit au moins deux livres de tumeur chez chaque patient, a déclaré June.
La raison pour laquelle cet essai semble avoir obtenu des résultats miraculeux lorsque d’autres essais utilisant des cellules T modifiées ont été décevantes, est due à plusieurs "ingrédients secrets", tels que décrits par June. Celles-ci incluent le fait que les cellules T modifiées ciblent uniquement des cellules spécifiques, laissant les cellules saines intactes, donc moins d'effets secondaires, et aussi, lorsqu'elles rencontrent une cellule cible, la cellule T modifiée envoie des signaux qui étant une vaste croissance auto-multipliée du nombre de cellules T qui submergent la tumeur et la détruisent.
Les chercheurs écrivent sur l'immunothérapie et comment ils ont reprogrammé les cellules T dans le Médecine translationnelle des sciences papier, tandis que le New England Journal of Medicine traite des effets de la réplication des lymphocytes T dans le cas d'un patient.
Les chercheurs ont modifié génétiquement les cellules T prélevées chez les patients en utilisant un vecteur lentivirus. Cela donne à la cellule T la capacité d'exprimer un anticorps appelé récepteur d'antigène chimérique (CAR). La CAR, qui se trouve à la surface de la cellule et dont une partie est immergée dans la cellule, se lie à un antigène spécifique, une protéine appelée CD19, exprimée uniquement sur certaines autres cellules, notamment les cellules tumorales CLL et les cellules B normales ( un autre type de globule blanc). Le fait de lier CAR à CD19 initie la mort cellulaire dans la cellule cible.
Une fois qu'ils commencent à exprimer la RCA, les lymphocytes T concentrent toute leur activité sur les cellules qui expriment le CD19, ignorant toutes les autres cellules. Cela aide grandement à minimiser les effets secondaires normalement observés dans les traitements standard.
Mais l'équipe est allée plus loin que simplement donner aux cellules T la capacité d'exprimer la RCA: elles ont conçu une molécule de signalisation à l'intérieur de la RCA, la partie située à l'intérieur de la cellule. Cette molécule de signalisation est activée lorsque le CAR se lie au CD19 et produit des cytokines qui indiquent aux autres cellules T de se multiplier, créant une avalanche de cellules T tueuses en série.
le NEJM Le document décrit comment un patient, âgé de 64 ans, a répondu à ce traitement. Quand il a rejoint l'étude, sa moelle osseuse était criblée de cellules tumorales. Puis il a reçu son traitement et pendant les deux premières semaines, rien ne semblait se passer.
Mais, au jour 14, il a commencé à avoir des frissons, des nausées, de la fièvre et d'autres symptômes, et les tests ont montré une énorme augmentation des cellules T dans son sang. Il avait un syndrome de lyse tumorale, c'est-à-dire quand beaucoup de cellules cancéreuses meurent rapidement.
Mais seulement deux semaines plus tard, au jour 28 après le traitement, il avait guéri du syndrome de lyse tumorale et les tests sur son sang et sa moelle osseuse ne montraient aucun signe de leucémie.
Porter a déclaré:
"Cette destruction massive de la tumeur est une preuve directe du principe du concept."
La méthode de culture cellulaire utilisée par les chercheurs a également permis de ressusciter les lymphocytes T que la leucémie avait supprimés, provoquant la génération de lymphocytes T «mémoire», ce qui, espèrent-ils, assurera aux patients une protection continue contre le cancer récurrent.
Bien que cette étude n'ait pas été conçue pour tester les effets à long terme du traitement, il existe néanmoins des preuves que des mois après la perfusion, les nouvelles cellules se sont répliquées et ont pu continuer à tuer les cellules cancéreuses.
L'équipe envisage maintenant de tester sa méthode CAR-CD19 sur des patients atteints d'autres types de cancers CD19-positifs, tels que le lymphome non hodgkinien et la leucémie lymphoïde aiguë, et prévoit d'étudier comment les appliquer aux patients atteints de leucémie pédiatrique. la thérapie n'a pas pu les aider.
L'équipe a également créé un vecteur CAR qui se lie à une autre protéine, la mésothéline, qui est exprimée par les cellules cancéreuses du mésothéliome, ainsi que par les cellules cancéreuses ovariennes et pancréatiques.
Les fonds de la Leukemia & Lymphoma Society et de l'Alliance for Cancer Gene Therapy, fondée par Barbara et Edward Netter, diplômés de Penn, ont permis de financer l'étude.
Écrit par Catharine Paddock PhD
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