Nouvelles cibles thérapeutiques potentielles pour les formes agressives du cancer du poumon

Le cancer du poumon à petites cellules est une forme agressive et hautement mortelle de la maladie liée à la consommation de tabac. Les chercheurs ont maintenant trouvé des mutations et autres interruptions génétiques dans le développement du cancer qui pourraient se traduire par de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles pour cette maladie.

Les chercheurs du Koch Institute for Integrative Cancer Research du Massachusetts Institute of Technology (MIT) et des généticiens du Broad Institute ont publié les résultats de leur nouvelle étude dans la revue. Cellule.

Ils expliquent que, à mesure que les cellules cancéreuses se développent et se propagent dans l'organisme, elles subissent des altérations génétiques. Certaines de ces mutations sont connues sous le nom de «pilotes» et aident les cellules à devenir incontrôlables, tandis que d'autres cellules «passagères» vont simplement de l'avant.

Après avoir effectué l'analyse la plus complète à ce jour sur ces changements chez les souris programmées pour développer un cancer, les chercheurs ont indiqué qu'ils étaient capables d'identifier les cellules tumorales qui se sont détachées et se sont propagées à d'autres organes.

Selon les Centers for Disease Control and Prevention, les patients atteints de cancer du poumon à petites cellules sont actuellement traités par radiothérapie et chimiothérapie, qui entraînent des effets secondaires graves.

L'auteur principal, David McFadden, parle du manque actuel de connaissances sur ce type de cancer mortel:

"En ce moment, le cancer du poumon à petites cellules est vraiment à la traîne en ce qui concerne les thérapies ciblant une mutation spécifique ou une altération génétique des tumeurs, car nous ne savons pas grand-chose sur les facteurs déterminants de ces cancers."

Pour étudier plus avant, lui et son équipe ont étudié des souris dépourvues de deux gènes clés suppresseurs de tumeurs, appelés p53 et Rb. Cette souche de souris développe un cancer du poumon, mais les scientifiques ne comprennent pas comment le cancer progresse ou quelles modifications génétiques entraînent la croissance de leur tumeur.

Un gène en mutation précoce «fait une bonne cible»

L'équipe a déclaré dans des études précédentes qu'il était difficile d'identifier ces mutations du conducteur, car les substances cancérigènes de la fumée de cigarette produisent de nombreuses mutations, dont beaucoup n'affectent pas réellement la croissance tumorale.

C'est pourquoi l'étude de la maladie chez un modèle de souris est bénéfique. les souris ne sont pas exposées à la fumée de cigarette, ce qui facilite l'identification des facteurs importants.

De plus, les souris dépourvues des gènes suppresseurs de tumeurs p53 et Rb développent des tumeurs pulmonaires qui correspondent étroitement à la progression du cancer du poumon à petites cellules chez l'homme. Ces tumeurs sont extrêmement métastatiques et se propagent généralement aux ganglions lymphatiques situés près des poumons et ensuite au foie.

Pour étudier les altérations génétiques survenues dans ces tumeurs, les chercheurs en ont isolé l'ADN. Cela comprenait des mutations génétiques et des changements dans le nombre de copies d'un gène ou d'un chromosome.

Après avoir comparé des altérations génétiques apparues dans le développement précoce et tardif du cancer, l'équipe a découvert que les tumeurs acquièrent très tôt plusieurs copies d'un gène appelé Mycl1, un oncogène connu qui aide les cellules à ignorer les signaux envoyés pour cesser leur croissance.

McFadden dit que parce que ce gène mute si tôt, il se trouve dans presque toutes les cellules tumorales, ce qui en fait une bonne cible.

Bien qu'il n'existe actuellement aucun traitement anticancéreux ciblant spécifiquement Mycl1, les scientifiques travaillent actuellement sur des médicaments ciblant MYC, un oncogène étroitement apparenté.

L'équipe a retracé les voies des cellules tumorales pour trouver des sources de métastases

Dans une progression tumorale ultérieure, les chercheurs affirment que les cellules cancéreuses de la souris perdent un gène appelé Pten, que des recherches antérieures ont trouvé muté chez environ 20% des patients atteints d'un cancer du poumon à petites cellules.

Une voie de signalisation critique appelée PI3K est régulée par Pten et influence certains aspects de la croissance et de la survie des cellules. L'équipe affirme que lorsque Pten est perdu, cette voie devient hyperactive, permettant aux cellules tumorales de se développer rapidement. En tant que tels, les médicaments qui ciblent cette voie sont aux premiers stades des essais cliniques chez l'homme.

En comparant les génomes de cellules des tumeurs pulmonaires d'origine avec des tumeurs apparues plus tard dans d'autres sites, les chercheurs ont pu retracer les chemins empruntés par les cellules tumorales, leur permettant ainsi de déterminer quelles tumeurs pulmonaires étaient à l'origine des métastases.

Ils affirment que même si de multiples sous-ensembles de cellules provenant des tumeurs pulmonaires pouvaient se déplacer vers les ganglions lymphatiques, seul un sous-ensemble des ganglions lymphatiques se propageait généralement au foie.

McFadden dit:

"Nos données ajoutent vraiment à cette idée émergente que la propagation métastatique est assez compliquée et qu’il peut y avoir différentes populations au sein d’un même cancer qui se déplacent vers différents sites, ce qui peut compliquer les traitements."

L'équipe prévoit maintenant de mener d'autres analyses génétiques pour identifier les mutations qui rendent certaines cellules plus susceptibles de se métastaser.

Ils disent qu'ils prévoient également traiter les tumeurs pulmonaires à petites cellules avec des médicaments de chimiothérapie pour observer les changements génétiques qui surviennent lorsque les cellules cancéreuses deviennent résistantes au traitement.

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