Les chercheurs identifient une enzyme responsable de l'insuffisance cardiaque

Selon une nouvelle étude, un nouveau traitement pour l'insuffisance cardiaque pourrait bientôt être mis en place. Une équipe de recherche - y compris des scientifiques de Johns Hopkins Medicine - affirme avoir découvert une enzyme qui déclenche la maladie, et des médicaments bloquant cette enzyme sont déjà testés pour d’autres maladies.
Ces images échographiques des coeurs de souris montrent comment la présence de PDE-9 entraîne une altération de la fonction cardiaque (coin inférieur gauche), tandis que l'absence de PDE-9 protège la fonction cardiaque (coin inférieur droit).
Crédit d'image: Johns Hopkins Medicine

David Kass, chercheur principal - professeur de médecine à l'Institut de cardiologie et vasculaire de la faculté de médecine de l'Université Johns Hopkins - et ses collègues publient leurs conclusions dans la revue La nature.

Plus de 5 millions d'Américains souffrent d'insuffisance cardiaque. La condition survient lorsque le c?ur n'est plus en mesure de pomper suffisamment de sang et d'oxygène dans le corps pour alimenter d'autres organes.

Les causes courantes de l'insuffisance cardiaque comprennent le diabète, l'hypertension artérielle et les maladies cardiaques. Mais jusqu'à présent, il était difficile de savoir exactement ce qui se passait dans le c?ur pour déclencher la maladie.

L'équipe explique que, pour que le c?ur fonctionne normalement, deux voies de signalisation doivent être en bon état. L'oxyde nitrique et le peptide natriurétique chimiques stimulent chaque voie pour produire une molécule de signalisation appelée GMPc, qui active une protéine appelée PKG - le protecteur du muscle cardiaque. Une rupture dans les deux voies de signalisation est une cause de la plupart des cas d'insuffisance cardiaque.

Les recherches antérieures du Dr Kass et de ses collègues ont montré qu'une enzyme appelée PDE-5 est responsable de la dégradation des premières voies de signalisation du c?ur. Dans cette dernière étude, l'équipe a découvert qu'une enzyme appelée PDE-9 est responsable de la dégradation de la seconde voie de signalisation.

Comment la PDE-9 déclenche-t-elle une insuffisance cardiaque?

Des recherches antérieures ont révélé qu'un excès de PDE-5 causait des dommages dans la première des voies de signalisation du c?ur en interférant avec la molécule de signalisation cGMP et la protéine PKG.

Dans cette dernière étude, l'équipe a constaté que trop de PDE-9 déclenche une insuffisance cardiaque en interférant spécifiquement avec le type de GMPc produit par la seconde voie de signalisation cardiaque.

En détail, la PDE-9 accélère la décomposition du GMPc, ce qui réduit la production de PKG. Cela laisse les cellules cardiaques sensibles aux défauts, ce qui peut entraîner des cicatrices et des dommages au muscle cardiaque.

Commentant cette découverte, l’investigateur principal, Dong Lee, associé de recherche en cardiologie à la faculté de médecine de l’Université Johns Hopkins, a déclaré:

"Comme un jeu de caractères multiples, la fonction du muscle cardiaque est le résultat d’une interaction complexe mais parfaitement synchronisée de plusieurs protéines, enzymes et hormones.

Nos résultats révèlent que, comme deux sous-parcelles convergeant à la fin du jeu, les PDE-5 et PDE-9 sont des opérateurs indépendants indépendants, chacun provoquant des lésions du muscle cardiaque, mais par différents moyens. "

Préserver la fonction d'une seule voie de signalisation «pourrait éviter une maladie clinique»

L'équipe note que les médicaments qui bloquent l'activité de la PDE-9 subissent actuellement des tests pour la maladie d'Alzheimer - une autre condition dans laquelle on pense que l'enzyme joue un rôle - suggérant que les médicaments

En testant ces médicaments sur des modèles murins d'insuffisance cardiaque, les chercheurs ont découvert qu'ils arrêtaient l'élargissement et la cicatrisation du muscle cardiaque. De plus, les médicaments ont presque complètement renversé la situation.

"Nous pensons que l'identification de PDE-9 nous permet de créer des thérapies de précision qui ciblent la deuxième voie ou de développer des thérapies combinées qui évitent les problèmes dans les deux voies", explique le Dr Kass.

Dans une autre expérience, l'équipe a administré à des souris souffrant d'insuffisance cardiaque un inhibiteur de la PDE-5, un inhibiteur de la PDE-9 ou un placebo pendant 4 semaines. Ils ont constaté que les souris traitées avec l'inhibiteur de la PDE-5 ou l'inhibiteur de la PDE-9 présentaient des améliorations significatives de la taille et de la fonction du muscle cardiaque et que les médicaments restauraient presque normalement la capacité de pompage du c?ur.

Ensuite, les chercheurs ont donné à la moitié des souris traitées un produit chimique qui désactivait la voie de signalisation régulée par la PDE-5. En traitant ces souris avec des inhibiteurs de la PDE-5, l'équipe a découvert que les médicaments n'avaient aucun effet sur la fonction cardiaque. Le traitement de souris avec un inhibiteur de la PDE-9 a toutefois entraîné une amélioration significative de la fonction cardiaque.

Selon les chercheurs, ces résultats corroborent l’idée que l’insuffisance cardiaque est déclenchée par des défauts dans deux voies de signalisation distinctes, l’une étant régulée par la PDE-5 et l’autre par la PDE-9.

"En termes pratiques", ajoute le Dr Kass, "cela confirme que la préservation de la fonction dans une voie peut éviter la maladie clinique, même si l’autre se passe mal".

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