La livraison de médicaments anticancéreux échelonnée mieux que tout en un seul

Le fait que le traitement de patients cancéreux avec plusieurs médicaments entraîne souvent de meilleurs résultats qu'un traitement médicamenteux unique est connu depuis longtemps chez les professionnels de la santé. Cependant, une étude du MIT publiée dans le numéro du 11 mai de Cellule vient de démontrer que l’ordre et le moment de l’administration des médicaments peuvent également avoir un impact considérable.
L'étude a révélé que des doses stupéfiantes d'erlotinib et de doxorubicine, deux médicaments approuvés pour le traitement du cancer, entraînaient une amélioration spectaculaire de la destruction d'un type malin particulier de cellules cancéreuses du sein. Le responsable de la recherche, Michael Yaffe, professeur de biologie et de génie biologique au MIT, collabore actuellement avec des chercheurs du Dana-Farber Cancer Institute pour mener des essais cliniques sur un traitement médicamenteux échelonné utilisant ces deux médicaments.
Les chercheurs ont concentré leur étude sur un type triple négatif de cellules cancéreuses du sein, c’est-à-dire que les cellules n’ont ni ?strogène, ni progestérone ni récepteurs HER2. Environ 16% des cas de cancer du sein sont des tumeurs triples négatives, qui sont beaucoup plus agressives que les autres types de cancer et touchent principalement les femmes plus jeunes.
Yaffe, qui a étudié les voies complexes de signalisation cellulaire qui contrôlent la dynamique des cellules depuis près d'une décennie, déclare:

"Pour les cellules cancéreuses du sein triple-négatives, il n'y a pas de bon traitement. La chimiothérapie combinée est la norme. Même si le taux de réponse initiale est bon, un nombre important de patients développent un cancer récurrent."

Les recherches de Yaffe ont impliqué l'étude de la croissance cellulaire, de la division cellulaire et de la mort cellulaire, car ces voies deviennent souvent irrégulières dans les cellules cancéreuses, provoquant une croissance cellulaire sans présence de stimulus et ignorant les signaux de suicide cellulaire. Yaffe a émis l'hypothèse que des changements stupéfiants induits par les médicaments dans les voies de signalisation pourraient faire basculer une cellule cancéreuse dans un état moins malin.
Il dit:

"Nos travaux antérieurs sur la biologie des systèmes nous avaient amenés à penser qu’il était possible de conduire une cellule à partir d’un état dans lequel seule une fraction des cellules tumorales réagissait à la chimiothérapie dans un état où beaucoup des réseaux de signalisation en fonction du temps. "

Yaffe et son collègue Michael Lee, postdoc et auteur principal de l’étude, ont décidé d’étudier si les cellules cancéreuses pouvaient être sensibilisées aux médicaments qui endommagent le DN, qui sont à la base de la plupart des chimiothérapies, en administrant d’abord un autre médicament. voies erratiques qui favorisent la croissance cellulaire incontrôlable. Ils ont utilisé différents calendriers de synchronisation analysant diverses combinaisons de 10 médicaments endommageant l'ADN avec une douzaine d'autres médicaments inhibiteurs de la voie cancéreuse.
Lee explique:

"Nous pensions réévaluer une série de médicaments que tous les autres avaient déjà testés, mais nous allions mettre des plis - comme des retards - que, pour des raisons biologiques, nous pensions être importants. Je pense que si cela n’avait pas fonctionné, nous aurions obtenu beaucoup de réticences, mais nous étions convaincus qu’il y avait beaucoup d’informations laissées sur la table par tout le monde. "

Les meilleurs résultats de toutes les combinaisons ont été obtenus avec un prétraitement de l'erlotinib suivi de la doxorubicine, un agent chimiothérapeutique courant. L'erlotinib a été approuvé par la FDA pour le traitement du cancer du pancréas et de certains types de cancer du poumon. Il agit en bloquant le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGF), une protéine présente à la surface des cellules. Si le récepteur de l'EGF est constamment actif, comme dans de nombreuses cellules cancéreuses, il stimule une voie de signalisation qui favorise la croissance et la division cellulaires non contrôlées.
Ils ont découvert que l'administration d'erlotinib entre 4 et 48 heures avant l'administration de la doxorubicine augmentait considérablement la mort des cellules cancéreuses. Jusqu'à 50% des cellules triple négatives ont été tuées en échelonnant les doses des deux médicaments, contre 20% lorsque les deux médicaments ont été administrés simultanément. Ils ont découvert que le prétraitement par l'erlotinib affectait environ 2 000 gènes, ce qui entraînait la fermeture de voies impliquées dans une croissance incontrôlée.
Lee explique:

"Au lieu de ressembler à ce type de tumeur classique triple négatif, très agressif, à croissance rapide et métastatique, ils perdent leur qualité tumorigène et deviennent un type de tumeur différent, très peu agressif et très facile à tuer."

Ils ont également constaté que la doxorubicine devenait moins efficace qu'un médicament autonome, si les médicaments étaient administrés dans l'ordre inverse.
On a observé que le traitement fonctionnait dans les cellules cancéreuses cultivées dans une boîte de laboratoire, ainsi que chez les souris présentant des tumeurs. Lorsqu'ils ont été traités d'abord par l'erlotinib, puis par la docorubicine, les résultats ont montré une diminution des tumeurs, sans nouvelle croissance pendant les deux semaines de l'expérience, contrairement à la chimiothérapie seule ou aux deux médicaments administrés simultanément. arrière.
Pour révéler la dynamique de la destruction tumorale accrue et identifier un biomarqueur pour la réponse aux médicaments, l'équipe a utilisé une combinaison de mesures à haut débit et de modélisation informatique. Ils ont observé que le traitement s'était révélé le plus efficace dans un sous-groupe de cellules cancéreuses du sein triple négatif présentant les plus hauts niveaux d'activité du récepteur de l'EGF. Les médecins devraient donc être en mesure de dépister les tumeurs des patients afin de déterminer quels patients pourraient avoir la meilleure réponse à ce nouveau traitement.
Selon Yaffe, le concept de traitements médicamenteux stupéfiants visant à obtenir un impact maximal pourrait être appliqué à un large éventail de thérapies.L'équipe a découvert des gains similaires dans la destruction des tumeurs en prétraitant les cellules cancéreuses du sein HER2-positives avec un inhibiteur de HER2, suivi d'un médicament endommageant l'ADN et observant de bons résultats avec certains types de cancer du poumon.
Lee déclare:

"Les médicaments vont être différents pour chaque cas de cancer, mais le concept que l'inhibition échelonnée sera un facteur déterminant de l'efficacité est universellement vrai. Il s'agit simplement de trouver les bonnes combinaisons."

Yaffe dit que la découverte souligne également l'importance de la biologie systémique dans l'étude du cancer et conclut:

"Nos résultats illustrent comment les approches d'ingénierie des systèmes de signalisation cellulaire peuvent avoir un impact potentiel important sur le traitement de la maladie."

Écrit par Petra Rattue