Maladie d'Alzheimer: l'enzyme de ciblage peut inverser la perte de mémoire

Une nouvelle étude a suggéré qu’il serait possible d’inverser la perte de mémoire qui survient dans la maladie d’Alzheimer avec des médicaments qui bloquent sélectivement la capacité de l’enzyme HDAC2 à interférer avec la communication entre les cellules du cerveau.
Après de nombreuses années de recherche, les scientifiques ont découvert qu'en bloquant une enzyme spécifique, la perte de mémoire liée à la maladie d'Alzheimer pouvait être inversée ou empêchée.

Les tentatives précédentes visant à cibler HDAC2 n'ont pas été satisfaisantes car les médicaments utilisés ont également perturbé d'autres fonctions de l'enzyme, produisant des effets secondaires toxiques.

Maintenant, la recherche a montré que le blocage d'une molécule appelée sp3 qui se lie à HDAC2 pourrait être un moyen de les empêcher de perturber la fonction synaptique ou la communication entre les cellules du cerveau qui est importante pour la mémoire.

Un rapport sur l'étude, mené par des chercheurs du Massachusetts Institute of Technology (MIT) à Cambridge, est publié dans la revue Rapports de cellule.

L'auteur principal, le professeur Li-Huei Tsai, directeur de l'Institut Picower pour l'apprentissage et la mémoire au MIT, dit qu'ils croient que HDAC2 est un régulateur majeur des gènes qui contrôlent la mémoire et que ses niveaux sont élevés dans la maladie d'Alzheimer. expression de ces gènes.

"Si nous pouvons supprimer le blocage en inhibant l'activité HDAC2 ou en réduisant les taux de HDAC2", explique le professeur Tsai, "nous pouvons alors supprimer le blocage et restaurer l'expression de tous ces gènes nécessaires à l'apprentissage et à la mémoire".

Nombre croissant de personnes atteintes d'Alzheimer

La maladie d'Alzheimer est la forme la plus courante de démence, une forme de gaspillage cérébral progressif qui diminue progressivement la capacité des personnes à penser, à se souvenir, à raisonner et à prendre des décisions.

À mesure que les symptômes s'aggravent, les gens perdent la capacité de tenir une conversation et de réagir à ce qui se passe autour d'eux.

Les experts ne savent pas encore exactement ce qui cause la maladie d'Alzheimer, mais ils disent que cela pourrait être dû à plusieurs facteurs qui se présentent différemment chez différentes personnes.

Bien qu'elle puisse toucher les jeunes, la maladie d'Alzheimer est plus fréquente chez les adultes de 60 ans et plus.

Environ 5 millions de personnes vivraient avec la maladie d’Alzheimer aux États-Unis, et ce nombre devrait atteindre 14 millions d’ici à 2050.

Plasticité synaptique

La nouvelle étude concerne la rupture d'un processus biologique appelé plasticité synaptique, considéré comme important pour l'apprentissage et la mémoire.

La recherche sur ce qui se passe aux synapses - qui sont les jonctions entre les cellules cérébrales - a révélé qu’elles sont «plastiques» et non pas fixées comme le sont les joints soudés des circuits électroniques.

Une protéine capable de prolonger la vie pourrait traiter la maladie d'Alzheimer et la maladie de ParkinsonApprenez comment une protéine naturelle a amélioré la cognition dans un modèle murin de la maladie d'Alzheimer.Lisez maintenant

La plasticité synaptique est définie comme un processus biologique au cours duquel les synapses évoluent en fonction de schémas d’activité spécifiques.

Les changements synaptiques affectent diverses propriétés, y compris la force de la communication entre les cellules du cerveau, ce qui a un impact sur la mémoire.

Le professeur Tsai étudie le rôle joué par les enzymes appelées HDAC dans la perte de mémoire depuis plus de dix ans. En 2007, elle a découvert que le blocage de l'activité HDAC chez la souris pouvait inverser la perte de mémoire. Il existe environ une douzaine de types d'HDAC chez l'homme.

HDAC2 bloque les gènes associés à la mémoire

Les HDAC affectent la mémoire en modifiant les histones, qui sont les protéines qui aident à emballer l'ADN dans une structure appelée chromatine. HDAC a pour effet de condenser la chromatine, ce qui réduit l'expression de certains gènes de l'ADN.

Dans des recherches ultérieures, le professeur Tsai a découvert qu'un HDAC particulier chez l'homme, appelé HDAC2, bloquait certains gènes importants pour la mémoire et que les niveaux de l'enzyme étaient plus élevés chez les personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer.

Des composés qui inhibent HDAC2 ont déjà été testés, mais la plupart ont des effets secondaires indésirables. Par exemple, ils interfèrent avec HDAC1, ce qui est important pour la prolifération cellulaire, en particulier dans les globules blancs et rouges.

Par conséquent, le professeur Tsai et ses collègues ont tenté de trouver un moyen de cibler uniquement l'activité de HDAC2 qui interfère avec la mémoire en recherchant des protéines qui aident l'enzyme à se lier aux gènes pertinents.

Les données d'expression génique des autopsies de personnes n'ayant pas eu la maladie d'Alzheimer - certaines dont le cerveau était élevé et d'autres ayant de faibles niveaux d'HDAC2 - ont aidé l'équipe à trouver plus de 2 000 gènes pouvant être impliqués dans l'activité de HDAC2.

Sp3 aide HDAC2 à bloquer les gènes de la mémoire

En utilisant d'autres informations dont ils disposaient déjà sur le comportement des gènes avec HDAC2, l'équipe a réduit les candidats à trois.

Des tests supplémentaires sur ces trois ont conduit à sp3, une molécule "facteur de transcription" qui aide HDAC2 à modifier la chromatine et à bloquer les gènes de la mémoire sur l'ADN.

Les données d'expression génique provenant d'échantillons post-mortem prélevés sur des cerveaux de personnes décédées de la maladie d'Alzheimer ont révélé un lien étroit entre les niveaux de HDAC2 et de sp3.

Les chercheurs ont ensuite montré que la réduction de l'expression de sp3 dans un modèle murin de la maladie d'Alzheimer restaurait la capacité des animaux à former des souvenirs à long terme.

"Nos résultats indiquent que le ciblage du complexe HDAC2-Sp3 pourrait améliorer la fonction cognitive sans affecter la fonction HDAC2 dans d'autres processus."

L'équipe a également trouvé une molécule qui pourrait servir de base au développement d'un médicament qui empêche la liaison de sp3 à HDAC2 pour libérer les gènes de la mémoire. Ils ont montré que la molécule n'interfère pas avec la prolifération cellulaire, comme le font certains autres inhibiteurs d'HDAC.

Le professeur Tsai dit qu'il y a encore du travail à faire - comme trouver une version plus petite de la molécule - avant de pouvoir se contenter d'un candidat médicament expérimental approprié.

Elle souhaite également savoir combien d'autres gènes pourraient faire équipe avec HDAC2, ce qui pourrait mener à d'autres cibles thérapeutiques.