Horloge biologique chimique offre le traitement du diabète

En raison de l'épidémie d'obésité actuelle, les troubles métaboliques, tels que le diabète de type 2, sont devenus un problème de santé publique majeur aux États-Unis. Un article publié le 13 juillet dans un numéro en ligne anticipé de Science révèle que des biologistes de l'université de Californie à San Diego ont découvert un produit chimique, appelé KL001, qui fournit une cible unique et novatrice pour le développement de médicaments destinés au traitement de troubles métaboliques, tels que le diabète de type 2.
La découverte a été une surprise, étant donné que le produit chimique isolé par les biologistes ne participe pas directement à la régulation de la production de glucose dans le foie. Au lieu de cela, elle affecte l'activité d'une protéine clé qui contrôle le mécanisme interne de notre horloge biologique (rythme circadien, c'est-à-dire les activités quotidiennes de nuit et de jour).
L'idée que le diabète et l'obésité pourraient être liés au rythme circadien n'est pas nouvelle. Il a été démontré que les souris de laboratoire avec des horloges biologiques modifiées deviennent souvent obèses et développent un diabète. Une équipe dirigée par Steve Kay, doyen de la division des sciences biologiques de l'Université de San Diego, a découvert le premier lien biochimique entre l'horloge biologique et le diabète il y a deux ans, lorsqu'il a découvert que la cryptochrome, une protéine clé , les insectes et les plantes contrôlent également la production de glucose dans le foie et que la santé des souris diabétiques pourrait être améliorée en modifiant les niveaux de cette protéine.
Kay et son équipe ont maintenant découvert une petite molécule qui peut facilement être développée en un médicament, qui régule les mécanismes complexes de chronométrage du cryptochrome de manière à pouvoir supprimer la production de glucose dans le foie. Les humains et les autres mammifères ont mis au point des mécanismes biochimiques qui alimentent le cerveau en un apport régulier de glucose lorsque aucun aliment n'est consommé, pendant la nuit ou pendant d'autres périodes d'inactivité.
Kay explique: «À la fin de la nuit, nos hormones signalent que nous sommes à jeun. Et pendant la journée, quand nous sommes actifs, notre horloge biologique ferme les signaux de jeûne qui disent à notre foie de produire plus de glucose. parce que c'est quand on mange. "
Le diabète est un trouble métabolique causé par une accumulation de glucose dans le sang. La maladie peut entraîner une insuffisance rénale, la cécité, une maladie cardiaque et un accident vasculaire cérébral. Il existe deux formes de diabète, le diabète de type 1, dans lequel la glycémie est élevée en raison de la destruction des cellules productrices d’insuline dans le pancréas et du diabète de type 2, qui représente près de 90% des cas de diabète. les niveaux sont élevés en raison d'une résistance progressive à l'insuline due à l'obésité ou à d'autres problèmes.
En 2010, Kay et son équipe ont découvert que le cryptochrome avait un impact vital sur le contrôle des processus de synchronisation internes du corps, tels que le rythme des cycles alimentaires pendant la journée et le rythme du jeûne pendant la nuit. . D'autres études récentes ont montré que le cryptochrome peut également réduire potentiellement l'hyperglycémie causée par les médicaments contre l'asthme en ajustant le moment auquel le médicament est pris. Kay a commenté: "Nous avons constaté que si nous augmentions génétiquement les niveaux de cryptochrome dans le foie, nous pourrions inhiber la production de glucose par le foie."

Dans sa dernière étude, Kay et son équipe ont découvert une molécule beaucoup plus petite, nommée "KL001", après le premier composé de ce type identifié par le Kay Lab, qui peut également contrôler cette activité. KL001 est capable de ralentir l’horloge biologique en stabilisant la protéine cryptochrome, ce qui évite que le cryptotochrome ne soit envoyé aux protéasomes, la poubelle cellulaire. La découverte de KL001s a été une surprise complète lors d'un effort parallèle visant à identifier des molécules qui allongent l'horloge biologique.
Tsuyoshi Hirota, un stagiaire postdoctoral du laboratoire de Kay, a découvert un composé appelé «longdaysin» il y a deux ans, qui a eu jusqu'à présent l'effet le plus important sur l'horloge biologique en allongeant de 10 heures le rythme circadien quotidien des cellules humaines. Hirota poursuit actuellement ses recherches pour trouver plus de produits chimiques qui allongent ou ralentissent l'horloge biologique, dans le but de mieux comprendre le fonctionnement chimique et génétique complexe du rythme circadien. Hirota et ses collègues du laboratoire Kay ont découvert le KL001 en analysant des milliers de composés à partir d'une bibliothèque chimique contenant des cellules humaines dans des puits de microtitration dotés d'un gène luciférase provenant de lucioles attachées à l'horloge biologique. a été activé. En plus de découvrir KL001, les biologistes ont également découvert un certain nombre d'autres composés au cours de ce processus.
Kay a commenté:

"Nous avons trouvé d'autres composés qui, comme longdaysin, ralentissaient l'horloge biologique. Mais contrairement à longdays, ces composés n'ont pas inhibé les protéines kinases inhibées depuis longtemps. Nous savions donc que ce composé agissait différemment. avec? Et nous avons été complètement abasourdis quand nous avons découvert que ce qui était plus spécifiquement lié à notre composé, KL001, était la cryptochrome de protéine d'horloge sur laquelle notre laboratoire a travaillé dans les plantes, les mouches et les mammifères au cours des 20 dernières années.

L’équipe a collaboré avec des chimistes biologiques du laboratoire de Peter Schultz à l’Institut de recherche Scripps pour caractériser le composé et obtenir une meilleure compréhension chimique de ses effets sur le cryptochrome afin d’allonger l’horloge biologique.
Kay a expliqué: "Ces études biochimiques nous ont montré que le KL001 empêche la dégradation du cryptochrome par le système du protéasome, ce qui constitue une autre grande surprise. Il interfère essentiellement avec le signal d’envoi de cryptochrome à la poubelle."
L'équipe a également collaboré avec Frank Doyle et son équipe UC Santa Barbara pour mieux comprendre le mécanisme dans lequel KL001 fonctionne avec le cryptochrome dans la régulation de l'horloge biologique. Kay a commenté: "Ils ont construit un beau modèle mathématique du rôle de cryptochrome dans l'horloge. Ce modèle était essentiel pour nous permettre de comprendre l'action du composé car l'horloge biologique est très compliquée. C'est comme ouvrir le dos d'une Rolex et voir le des centaines de minuscules pignons étroitement intégrés. "
En utilisant ce modèle mathématique, les chercheurs ont pu prédire que l’ajout de KL001 aux cellules hépatiques de souris devrait stabiliser le cryptochrome et que le niveau élevé de cryptochrome bloquerait la production d’enzymes hépatiques, stimulant le processus de gluconéogenèse. Leurs prédictions ont été confirmées par des expériences menées en collaboration avec le laboratoire de David Brenner. Brenner est doyen de l’École de médecine de l’Université de San Diego et vice-chancelier des sciences de la santé.
Kay déclare:

"Dans les cellules hépatiques de souris, nous avons montré que KL001 inhibait l'expression génétique de la gluconéogenèse induite par l'hormone glucagon, qui favorise la production de glucose par le foie. C'est une hormone que nous produisons tous à jeun. façon, inhibe la gluconéogenèse hépatique, la production réelle de glucose par ces cellules du foie. "

Kay conclut en disant que leur prochaine étape sera d'essayer de comprendre le fonctionnement de KL001 et des molécules similaires, qui affectent la fonction cryptochrome dans les systèmes vivants comme les souris de laboratoire. Ils envisagent également d'étudier comment de tels composés affectent d'autres processus, hormis le foie, qui peuvent relier l'horloge biologique aux maladies métaboliques. Il ajoute: "Comme pour toute découverte surprise, cela ouvre la porte à plus d'opportunités de nouveaux traitements thérapeutiques que nous ne pouvons actuellement imaginer".
Écrit par Petra Rattue