Les antidépresseurs à action plus rapide pourraient bientôt devenir une réalité

En utilisant des techniques de pointe, les chercheurs ont étudié le mécanisme par lequel les antidépresseurs courants agissent, en identifiant finalement les récepteurs spécifiques responsables de leur action. Les résultats pourraient ouvrir la voie à la conception de nouveaux antidépresseurs à action plus rapide.
Comprendre où les antidépresseurs agissent est la clé pour améliorer leur fonction.

La dépression se caractérise par une humeur persistante et des sentiments de désespoir persistants et constitue l'un des troubles mentaux les plus courants aux États-Unis. En 2014, on estimait à 15,7 millions le nombre d'adultes américains ayant connu au moins un épisode dépressif majeur, soit environ 6,7% des adultes du pays.

Les traitements contre la dépression comprennent généralement des thérapies parlantes en association avec des médicaments. La classe de médicaments les plus couramment prescrits est celle des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), notamment les marques Prozac et Zoloft.

Les ISRS peuvent aider certaines personnes souffrant de dépression, mais ils ne sont pas parfaits. tout le monde ne leur répond pas bien et les effets secondaires, y compris la nausée, l'insomnie, l'agitation et la dysfonction érectile peuvent être désagréables.

En outre, les ISRS peuvent prendre un certain temps Bien que certaines personnes puissent ressentir des bienfaits en quelques heures voire quelques minutes, la plupart des personnes ne ressentent pas l'effet antidépresseur complet avant d'avoir pris les médicaments pendant des semaines voire des mois.

Comment fonctionnent les ISRS?

Dans le cerveau, les messages sont envoyés entre les neurones en libérant des neurotransmetteurs dans un espace entre les cellules ou la synapse. La sérotonine est un tel neurotransmetteur. Il est libéré du premier neurone et se lie aux récepteurs du deuxième neurone.

Normalement, une fois que la sérotonine a été libérée dans la synapse et transmis son message, la majorité est réabsorbée dans la première cellule nerveuse pour être réutilisée ultérieurement. Les ISRS empêchent la réabsorption de la sérotonine. De cette façon, ils veillent à ce que la sérotonine reste dans la synapse plus longtemps, en exerçant plus d'effet.

Succès antidépresseur affecté par les conditions environnementalesLes chercheurs étudient les facteurs qui influencent le fonctionnement des ISRS.Lisez maintenant

Bien que les ISRS soient connus de la science médicale depuis les années 1950, leur mécanisme exact n'est pas compris. En effet, il existe au moins 1 000 types de neurones pouvant être influencés par une augmentation de la sérotonine, et certains de ces neurones peuvent être excités, alors que d’autres peuvent être inhibés.

La réponse mixte est due au fait qu’il existe 14 sous-types de récepteurs de la sérotonine dans l’ensemble du corps et qu’un seul nerf peut avoir un cocktail de types de récepteurs. Il a été difficile de déceler quel sous-type de récepteur joue le rôle le plus important.

Le rôle du gyrus denté

Un groupe de scientifiques de l'université Rockefeller de New York, dans l'État de New York, a récemment entrepris d'étudier de plus près l'action des ISRS sur un type particulier de cellule nerveuse. L'équipe était dirigée par Lucian Medrihan et Yotam Sagi, tous deux associés de recherche au Laboratoire de neurosciences moléculaires et cellulaires, et Paul Greengard, lauréat du prix Nobel.

Leurs conclusions ont été récemment publiées dans la revue Neurone.

"De nombreux types de synapses à travers le cerveau utilisent la sérotonine comme neurotransmetteur. Un problème majeur a été d'identifier où, dans la myriade de neurones, les antidépresseurs initient leur action pharmacologique."

Paul Greengard

L'équipe s'est concentrée sur un groupe de cellules dans le gyrus denté (DG). Selon les auteurs, ils ont choisi le DG parce que des travaux antérieurs ont établi que "le traitement par ISRS favorise une variété d'adaptations synaptiques, cellulaires et de réseau dans la DG".

Plus précisément, l'équipe a étudié les neurones exprimant la cholécystokinine (CCK) au sein du DG. Ces neurones présentent un intérêt car ils sont fortement influencés par les systèmes de neurotransmetteurs associés à des troubles de l'humeur tels que la dépression.

Trouver le bon récepteur

Grâce à une technique appelée traduction par affinité d'affinité aux ribosomes, l'équipe a pu identifier les récepteurs de la sérotonine sur les cellules CCK. Sage explique: «Nous avons pu montrer qu'un type de récepteur, appelé 5-HT2A, est important pour l'effet à long terme des ISRS, tandis que l'autre, 5-HT1B, intervient dans l'initiation de leur effet.

L'étape suivante de l'étude consistait à mimer les effets des ISRS en manipulant les neurones CCK chez la souris. Ils ont utilisé la chimiogénétique pour activer ou désactiver les cellules nerveuses et implanter de minuscules électrodes à l'intérieur du cerveau de la souris.

Les résultats étaient clairs. Lorsque les neurones de la CCK ont été inhibés, les voies importantes pour la médiation des réponses ISRS se sont avérées. En d'autres termes, les scientifiques avaient recréé un effet de type Prozac sans utiliser le médicament.

Pour étayer ces résultats, l'équipe a utilisé des expériences comportementales dans un pool et des modèles de nage observés. Encore une fois, le fait de faire taire les neurones CCK a créé un comportement similaire à celui présenté par les souris ayant reçu des ISRS: elles nageaient plus longtemps avec une vigueur accrue.

Selon les chercheurs, comprendre l’importance du DG et des cellules spécifiques importantes dans le traitement de la dépression aidera à concevoir des antidépresseurs à action plus rapide et plus efficaces, avec moins d’effets secondaires.

Les travaux ont été réalisés à l'aide de techniques qui auraient été impossibles il y a cinq ans à peine, et les études qui suivent sont susceptibles d'améliorer encore notre compréhension.