Thérapie Génique Boosted Cell Cell Elimination Des Protéines Toxiques Et Des Souris Protégées D'Alzheimer

Un nouveau type de thérapie génique a renforcé la capacité des cellules cérébrales à éliminer les protéines toxiques, empêchant ainsi les cellules génétiquement modifiées de développer la maladie. dans le journal Génétique Moléculaire Humaine.
Le chercheur principal, Dr Charbel EH Moussa, neuroscientifique à la faculté de médecine de l’Université de Georgetown à Washington, et ses collègues espèrent que la thérapie, qui donne aux cellules cérébrales des gènes parkin supplémentaires, fera un jour la même chose pour les humains. les premiers stades de la maladie d'Alzheimer.
Parkin fait partie d'un complexe appelé "ubiquitine ligase" qui identifie les protéines pour la dégradation à l'intérieur des cellules. Les mutations dans le parkin sont connues pour provoquer une forme héréditaire précoce de la maladie de Parkinson.
Moussa et ses collègues ont constaté que le fait de donner aux neurones des gènes de parkine supplémentaires les rendait plus efficaces pour éliminer les protéines amyloïdes que l’on pensait être en train de détruire les cellules cérébrales de l’intérieur. Ils ont dit que cela empêchait les cellules de mourir et de cracher des protéines amyloïdes dans les espaces entre les cellules, où elles se groupent en plaques, l'une des caractéristiques de la maladie d'Alzheimer.
Moussa a déclaré à la presse qu'il s'agissait d'une simple thérapie des ordures ménagères.
"Nous sommes les premiers à montrer que ce gène attaque la bêta-amyloïde à l'intérieur des cellules cérébrales pour la dégradation", a-t-il déclaré, expliquant que cette approche pourrait également fonctionner pour d'autres troubles cérébraux:
"De nombreuses maladies neurodégénératives sont caractérisées par une accumulation toxique d'une protéine ou d'une autre, et cette approche est conçue pour empêcher ce processus dès le départ", a-t-il ajouté.
M. Moussa a déclaré que de plus en plus de neuroscientifiques sont en train d’arriver à l’idée controversée que des maladies comme la maladie d’Alzheimer commencent lorsque les cellules du cerveau ne peuvent pas se débarrasser assez rapidement des protéines bêta-amyloïdes toxiques.
Ses collègues et lui ont publié des travaux antérieurs où ils suggèrent une accumulation de bêta-amyloïde liant la maladie d'Alzheimer, le parkinsonisme (comme la démence à corps de Lewy ou DLB) et le syndrome de Down.
Dans le parkinsonisme, la protéine toxique se trouve dans les corps de Lewy, les amas de protéines présents dans le cerveau des personnes atteintes de DLB et produisant trop de protéines amyloïdes sont également un problème pour les personnes atteintes du syndrome de Down.
Une caractéristique clé de leur travail est un modèle unique qui imite les premiers stades de ces maladies.
En utilisant une forme modifiée et inerte du VIH, ils ont introduit la protéine bêta-amyloïde dans le cortex moteur des cerveaux de rats et ont montré que cela entraînait une accumulation à l'intérieur des cellules du cerveau, mais pas entre elles.
Ils ont interprété cela comme signifiant que les taux d'amyloïde à l'intérieur des cellules du cerveau doivent atteindre un seuil critique avant que les cellules éclatent et que les protéines se répandent et forment des amas qui deviennent de la plaque entre les cellules.
Ils ont également suggéré que l'autre caractéristique de la maladie d'Alzheimer, les "enchevêtrements de la protéine tau" qui se forment à l'intérieur des neurones, est également déclenchée par l'accumulation de bêta-amyloïde.
Moussu et son équipe ont ensuite utilisé la même méthode de thérapie génique de cette étude actuelle pour amener les cerveaux de rats à exprimer plus de gène parkin tout en leur donnant plus de bêta-amyloïde. Le parkin a aidé les cellules cérébrales à se débarrasser plus efficacement de la protéine.
Dans cette dernière étude, l’équipe a testé l’élimination de l’accumulation de bêta-amyloïde dans les cellules cérébrales de souris transgéniques triples, un animal de laboratoire souvent utilisé comme modèle de la maladie d’Alzheimer chez l’homme. Chez ces souris, lorsqu'elles atteignent six mois, la bêta-amyloïde commence à se former dans les cellules du cerveau et commence à s'accumuler entre les cellules du cerveau environ trois à six mois après.
Moussu et ses collègues ont injecté le parkin dans un côté du cerveau des jeunes souris, laissant l’autre partie comme contrôle.
Ils ont constaté que donner aux cellules du cerveau 50% de plus de parkin activait deux mécanismes "d'élimination des déchets" qui fonctionnaient en parallèle.
Un mécanisme d'élimination, "ubiquitination", cible les mauvaises protéines pour la dégradation et le recyclage à l'intérieur de la cellule, tandis que l'autre, "l'autophagie", entoure les mitochondries endommagées (les mini "centrales électriques"). qui digèrent et détruisent les matériaux cellulaires indésirables.
Moussa a déclaré que cette autophagie était importante car d'autres études ont montré que les mitochondries endommagées semblent obstruer les neurones affectés par la maladie d'Alzheimer, donc avoir plus de parkin aide probablement à s'en débarrasser pour produire de nouvelles, saines.
"Avec une quantité normale de parkin, les cellules sont débordées et ne peuvent pas éliminer les débris moléculaires. Un parkin supplémentaire nettoie tout", explique-t-il.
Moussa et ses collègues ont réalisé une autre expérience où l'administration de souris parkin a permis une réduction de 75% de la protéine bêta-amyloïde par rapport aux souris non traitées, ce qui a également réduit la mort neuronale de la même manière.
Dans cette expérience, ils ont découvert que la parkine éliminait aussi beaucoup de bêta-amyloïde à l'intérieur des cellules, rétablissant ainsi la fonction de la neurotransmission normale du glutamate dans l'hippocampe, processus important pour la formation, la rétention et la récupération de la mémoire.
"Hypothétiquement, ces cellules endommagées pourraient redémarrer la formation de la mémoire", a déclaré Moussa, ajoutant qu’elles avaient maintenant effectué tout le travail animal nécessaire à ce type de recherche, en prévision de la prochaine étape chez l’homme.
Si ces mêmes résultats peuvent être prouvés chez l’homme et s’avèrent sûrs, l’objectif sera alors de commencer ces traitements le plus tôt possible dans le développement de maladies neurodégénératives, a déclaré Moussa.
"Notre espoir est d'arrêter tout le processus dès le début, mais si c'est plus tard, peut-être pouvons-nous arrêter la progression", a-t-il ajouté.
"Parkin intervient dans la clairance autophagique de la mitochondrie défectueuse, dépendante de la Beck, et a omniprésenté A [beta] dans les modèles AD."
Preeti J.Khandelwal, Alexander M. Herman, Hyang-Sook Hoe, G. William Rebeck et Charbel E-H Moussa.
Génétique Moléculaire Humaine, ddr091 publié pour la première fois en ligne le 4 mars 2011
DOI: 10.1093 / hmg / ddr091
Source supplémentaire: Georgetown University Medical Center.
Rédigé par: Catharine Paddock, PhD

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