Leucémie: l'étude des soeurs jumelles mène à une nouvelle découverte moléculaire

Selon le National Cancer Institute, en 2013, environ 48 610 nouveaux cas de leucémie ont été diagnostiqués aux États-Unis. Maintenant, en analysant les génomes de jumelles de 3 ans, l'une avec et l'autre sans leucémie agressive, les chercheurs ont découvert une nouvelle cible moléculaire qui pourrait être utilisée pour traiter les formes mortelles et récurrentes de la maladie.

Ceci est selon une étude récemment publiée dans la revue Génétique de la nature.

L’équipe de recherche internationale, y compris Gang Huang du centre médical de l’hôpital pour enfants de Cincinnati, affirme avoir découvert une voie moléculaire impliquant SETD2 - un gène capable de muter dans les cellules sanguines alors que l’ADN est déchiffré et dupliqué.

Pour parvenir à leur découverte, les chercheurs ont étudié les génomes de deux soeurs jumelles monozygotes, ce qui signifie qu'elles provenaient d'un seul ?uf.

Un jumeau était en bonne santé, tandis que l'autre jumeau présentait une forme agressive de leucémie myéloïde aiguë (LMA) appelée leucémie à lignées multiples (MLL).

"Nous avons pensé que les jumeaux monozygotes discordants pour la leucémie humaine auraient des antécédents génétiques identiques et des événements spécifiques aux tissus bien appariés. Cela constituait une base solide pour la comparaison et l'analyse", explique Huang.

Selon les chercheurs, les formes agressives de leucémie telles que les MLL se développent rapidement et progressent rapidement chez les patients. Cela signifie qu'un traitement rapide est nécessaire par chimiothérapie, radiothérapie ou greffe de moelle osseuse.

Environ 70% des patients atteints de LAM répondent à une chimiothérapie initiale, mais selon le sous-type de cette leucémie, les taux de survie à 5 ans peuvent varier entre 15 et 70%. Ces chiffres entraînent la nécessité d'un traitement mieux ciblé pour la maladie.

La communication entre MLL-NRIP3 et SETD2 a provoqué une leucémie à lignées multiples

En comparant les cellules sanguines de chaque soeur jumelle, les chercheurs ont découvert qu'une translocation chromosomique est créée dans le gène de la leucémie de fusion MLL-NRIP3.

Les translocations chromosomiques sont une série de localisations de gènes multiples qui contribuent au développement de leucémies agressives et aiguës.

En utilisant des modèles de souris de laboratoire, les chercheurs ont activé le gène MLL-NRIP3. Ils ont découvert que les souris avaient développé une MLL mais que l'apparition de la maladie était lente, les incitant à croire que d'autres mécanismes avaient joué un rôle dans l'apparition de la leucémie.

Des recherches plus approfondies ayant analysé des altérations génomiques supplémentaires sur les cellules sanguines de la soeur jumelle atteinte de leucémie ont permis de découvrir que le gène MLL-NRIP3 avait déclenché une "cascade moléculaire". Cela a provoqué des mutations dans le gène SETD2.

Le gène SETD2 est un suppresseur de tumeur et une enzyme qui régule H3K36me3 - une protéine de modification.

La communication entre le gène MLL-NRIP3 et la voie moléculaire qui impliquait le gène SETD2 s'est avérée causer la MLL.

Expliquant la découverte, Huang dit:

"Nous avons identifié une mutation génique impliquant SETD2 qui contribue à l'initiation et à la progression de la leucémie en favorisant le potentiel d'auto-renouvellement des cellules souches leucémiques."

Les chercheurs ajoutent que SETD2 et H3K36me3 marquent généralement la zone présentant une transcription génique précise le long de l’ADN. Ceci s'appelle l'élongation transcriptionnelle.

Les investigateurs ont découvert que chez la soeur jumelle atteinte de leucémie, les mutations génétiques et la cascade moléculaire interféraient avec la marque H3K36me3. Cela a provoqué une transcription anormale et le développement de MLL.

Potentiel de nouvelles cibles moléculaires et traitement de la leucémie

Les chercheurs ont ensuite analysé les échantillons de sang de 241 personnes atteintes de diverses formes de leucémie aiguë. Parmi ces patients, 6,2% avaient des mutations SETD2. Ces patients présentaient également une forme de leucémie liée à des translocations chromosomiques majeures et une interférence de la marque H3K36me3.

Un plus grand nombre de tests impliquant des cultures cellulaires de cellules pré-leucémiques et des modèles de souris ont révélé les mêmes mutations génétiques et processus moléculaires qui ont entraîné la croissance des cellules leucémiques.

De plus, les chercheurs ont découvert que la mutation SETD2 avait déclenché deux gènes - MTOR et JAK-STAT - qui jouent un rôle dans le développement du cancer et de la leucémie.

En testant deux inhibiteurs moléculaires ciblés du MTOR sur des cellules pré-leucémiques créées par des mutations dans le gène SETD2, les chercheurs ont constaté que la croissance cellulaire était réduite. Cela suggère que les mutations SETD2 déclenchent une variété de voies afin de provoquer une leucémie.

Les enquêteurs notent qu'il est possible de découvrir de nouvelles cibles moléculaires et que cela ouvrira la voie à de meilleurs médicaments pour traiter les formes agressives de leucémie.

Commentant les résultats, les chercheurs disent:

"L'existence de mutations SETD2 dans diverses tumeurs malignes hématopoïétiques ainsi que dans des tumeurs malignes non hématopoïétiques suggère que la voie SETD2-H3K36me3 pourrait constituer un mécanisme de suppression des tumeurs du cancer courant, offrant ainsi une nouvelle opportunité pour le développement de diagnostics et de traitements du cancer . "

Les futures études impliqueront d'essayer d'identifier de nouvelles cibles moléculaires déclenchées par les mutations SETD2, ainsi que de rechercher de nouvelles cibles moléculaires et des traitements qui empêchent les interférences dans la voie de fusion MLL-SETD2-H3K36me3.

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